昨日（2020年2月10日），知临集团连发两条公告，宣布其药物研发取得新进展，分别为用于神经母细胞瘤的再利用候选药物SACT-1和用于治疗由金黄色葡萄球菌所引起的感染的ALS-4小分子抗毒力（非杀菌）候选药物
知临集团宣布用于神经母细胞瘤的再利用候选药物SACT-1取得显著进展并计划2020下半年提交IND
(美国商业资讯)--致力于开发创新疗法以解决全球未被满足的医疗需求的生物制药公司知临集团（纳斯达克股票代码：$知临集团(APM)$ ），宣布其再利用候选药物SACT-1相关的积极数据和开发进展，该药物用于治疗婴幼儿中的罕见儿童癌症——神经母细胞瘤。知临集团计划待当前的验证研究完成后，于2020年下半年循505（b）（2）途径向FDA提交SACT-1的IND申请1。
SACT-1是Smart-ACTTM药物发现平台开发出的第一个再利用候选药物，该平台采用系统化的方法识别、再利用并开发已获批准的药物，以治疗当前已有的7000多种（并持续增加的）孤儿疾病2。
知临集团计划通过该平台加速和推进再利用候选药物——通常具有完善的人类安全性与毒性特征和数据——的开发和临床研究过程，以应对快速增长的孤儿疾病市场。 知临集团旨在筛查多个孤儿疾病领域，包括但不限于肿瘤、自身免疫、代谢和遗传性疾病。
知临集团已成功通过Smart-ACTTM平台确定了SACT-1的潜在疗效并开发其用于治疗神经母细胞瘤，这是该药物所获批准适应症以外的全新治疗领域。在近期研究中，我们证明了SACT-1可有效地对抗多个神经母细胞瘤细胞系，其中包括2个MYCN扩增的细胞系，代表了高危神经母细胞瘤患者群体。此外，运用组合指数作为定量药物相互作用的指标，知临集团观察到SACT-1在体外与传统化学疗法之间存在强而稳固的协同作用，表明其可能具有增强传统化学疗法的药效/降低剂量的作用。另外，近期研究中，我们在啮齿动物模型中观察到SACT-1的最大耐受剂量高于400mg / kg。与标准化疗如紫杉醇（20-30mg / kg）3、顺铂（6mg / kg）4的MTD相比，SACT-1的安全性令人印象十分深刻。
SACT-1的再制剂即为儿科配方，以便更好地满足5岁以下儿童成神经细胞瘤患者的需求。基于我们内部对已获批准药物既有信息5的观察，SACT-1具有良好的安全特性——即在先前的临床研究中，150mg /天剂量下死亡率为0％且没有出现与剂量相关的不良事件。
关于神经母细胞瘤
神经母细胞瘤是一种罕见癌症，属孤儿疾病，形成于特定类型的神经组织中，最常见于肾上腺以及脊柱、胸部、腹部或颈部，主发于儿童，尤其是5岁及以下的儿童。 美国癌症协会观察到接近每年新患者总数20％6的高危人群，其5年生存率约为40-50％7。目前，高风险患者的高昂药物费用可达平均200,000美元/治疗方案（共6个疗程）8。 此外，通常大多数儿科患者不能耐受或幸存于相关的化疗。如上所述，因与标准化疗共同使用时可能产生协同作用，SACT-1候选药物——取决于进一步的临床研究——或许能够积极地解决上述问题。
知临集团宣布其用于治疗由金黄色葡萄球菌所引起的感染的ALS-4小分子抗毒力（非杀菌）候选药物的进一步正面数据，并有望于2020年下半年提交IND
(美国商业资讯)--致力于开发创新疗法以解决全球未被满足的医疗需求的生物制药公司知临集团（纳斯达克股票代码：APM），公布其正进行的ALS-4试验用新药（IND）筹备研究的进一步正面数据，该药物基于一种新创新的抗毒力而非杀菌方法，可用于治疗由金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA，“超级细菌”之一）引起的感染。 待完成当前研究后，知临集团计划于2020年下半年提交ALS-4的IND申请，并于北美启动1期临床试验。
ALS-4是一种抑制金黄色葡萄球菌（包括MRSA）脱氢角鲨烯去饱和酶的小分子，该酶对葡萄球菌黄素的生物合成至关重要，而葡萄球菌黄素是一种常见的覆盖于细菌表面的“金色类胡萝卜素”(Staphyloxanthin)。 据信，葡萄球菌黄素是细菌抵御吞噬细胞和嗜中性粒细胞所产生活性氧（ROS）攻击的主要防御机制1。
我们认为， ALS-4通过抑制葡萄球菌黄素的产生，使金黄色葡萄球菌对宿主的免疫防御高度敏感（请参阅下面的体内数据和实验概述）。这种新颖的机制与目前用于治疗金黄色葡萄球菌的市场上所有的抗生素的杀菌方法有着显著的不同，后者正遇到越来越多的耐药性问题2。 具体而言，人类的MRSA感染通常显示出较高的发病率和死亡率，并可能引起转移性或复杂性感染，如感染性心内膜炎或败血症，其中金黄色葡萄球菌菌血症所带来的反复发作和再住院是十分常见且成本高昂的3。
根据我们在大鼠菌血症存活模型中所做的测试，通过尾静脉将致死剂量（109CFU）的MRSA（USA300-LAC）引入动物体内。 感染后30分钟以每只动物10 mg / kg的剂量口服ALS-4，此后每天两次（N = 9）。 对照未治疗组给予无菌溶媒溶液（N = 9）。 监测7天存活状况。 对照未治疗组9只动物有0只（0％）存活到第4天，相比之下，经ALS-4治疗的9只动物中有5只（56％）存活到了第7天，与对照组相比具有统计学的显著差异（p = 0.013）。
另外，我们在非致死性大鼠菌血症感染模型中进行了研究。 通过尾静脉用非致死剂量（107CFU）的MRSA（USA300-LAC）攻击动物。 为模拟更现实的临床情况，在诱导模型14天后引入治疗，以每天每只动物10mg / kg的剂量口服两次ALS-4（N = 8）。 对照未治疗组给予无菌溶媒溶液（N = 8）。 ALS-4治疗7天后，收集肾脏并测量细菌滴度。 值得注意的是，ALS-4降低了99.5％的器官细菌负荷，从对照组的63,096±18 CFU / g减少至ALS-4治疗组的316±49 CFU / g，统计学上具有显著意义（p = 0.01）。
最后但同样重要的一点是，ALS-4已成功抑制了11株金黄色葡萄球菌中葡萄球菌黄素的生成。 这些菌株包括5种对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）：SH1000，HG003，USA300-JE2，Newman和ATCC29213，其IC50值分别为70.5±6nM，54.4±4nM，37.7±4nM，23.7±1nM和30.02± 5nM；5株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）：USA300，USA300-3，USA300-LAC，ST239III和COL，IC50值分别为30.8±5nM，42.8±6nM，43.6±5nM，16.3±8nM和0.9 ±1nM； 1株万古霉素中等敏感的金黄色葡萄球菌（VISA）Mu3，IC50值为2.6±1nM。
基于我们的测试，我们认为ALS-4通过抑制葡萄球菌黄素的产生而增加了包括MRSA在内的金黄色葡萄球菌对氧化损伤的敏感性。 过氧化氢杀死试验中，在加入1.5％H2O2后，ALS-4表现出可进一步减少93.5％的细菌CFU，从未经处理组的61,600±6437 CFU / ml减少至ALS-4处理组的4,000±230 CFU / ml，且经确定具有统计学意义（p = 0.003）。
关于长期暴露后ALS-4诱导金黄色葡萄球菌产生抗生素抗性能力的研究，将USA300-LAC在3种不同条件下培养10天。 于治疗组，添加1 µM ALS-4； 于阳性对照组，从第1天到第4天添加0.12 µg / mL的克林霉素和16 µg / mL的红霉素，然后撤出克林霉素；于阴性对照组，加入二甲基亚砜（DMSO）。于第11天，收集细菌，随后培养16小时以测定克林霉素的MIC。 长时间暴露于ALS-4或DMSO不影响克林霉素的MIC值（0.12 µg / mL）； 而长时间暴露于克林霉素+红霉素则迅速引起抗生素耐药性，MIC从0.12 µg / mL增至大于5 µg / mL。
基于我们的研究，我们认为ALS-4不具有杀菌作用，因此较不可能产生耐药性。 对不同金黄色葡萄球菌菌株和其他细菌--包括3株MSSA（ATCC29212，SH1000和HG003），1株MRSA（USA300），1株VISA（ATCC700698 Mu3）以及6株 不同的细菌（大肠杆菌，鲍曼不动杆菌，酿酒酵母，枯草芽孢杆菌，粪肠球菌和肺炎克雷伯菌）-- 进行了生长抑制研究。 在所有测试的细菌菌株中，在ALS-4的最高测试浓度（250μM）下均未观察到生长抑制作用。 因此，对许多细菌，ALS-4似乎没有直接的抑菌或杀菌活性，因此大大降低了使耐药性出现的选择压力。
我们还评估了联合使用ALS-4对万古霉素疗效的潜在影响，万古霉素是治疗MRSA感染的主要手段。 本研究使用了8种不同的金黄色葡萄球菌菌株（USA300 FPR3757，USA300-3，USA300-LAC，USA300-JE2，Mu3，HG003，ATCC29213和临床分离株ST239III）。 我们的数据表明，当ALS-4的浓度低于25μM时，对万古霉素的MIC无影响。 因此，我们认为ALS-4不会干扰万古霉素的作用。
此外，与目前治疗金黄色葡萄球菌感染的主要手段（如万古霉素或达托霉素）相比--通常以静脉注射形式（除了口服形式的万古霉素专治艰难梭菌腹泻和葡萄球菌性小肠结肠炎） ，口服活性制剂可以扩大针对门诊以及潜在预防市场的市场渗透率。
GLP毒性数据
ALS-4目前正进行IND筹备研究，迄今为止显示出积极的安全特性。 正如先前我们于2019年9月9日发布的新闻稿所述，ALS-4在体外Ames测试中未显现出任何诱变性。 我们最近获得的体外微核测试结果亦显示ALS-4无遗传毒性，表明该药物的非诱变属性。 此外，体外hERG研究的结果预测ALS-4引起心脏QT延长的风险较低。
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