第二代FGFR抑制剂ABSK121-NX破解耐药突变

转自：试药员科普

医学的进步不在于宏大宣言，而在于像ABSK121-NX这样的分子细微调整中——它瞄准的是癌症进化中那扇小小的耐药之门。

对于存在FGFR2/3基因变异的肝内胆管癌和尿路上皮癌患者，靶向治疗带来了希望，但耐药性却成了一座难以逾越的高墙。当原本有效的FGFR抑制剂逐渐失去作用，肿瘤再次进展时，患者面临着无药可选的困境。

和誉医药开发的ABSK121-NX片，作为新一代口服小分子FGFR抑制剂，正是针对这一临床难题而设计。 $和誉-B(02256)$

这款药物试图破解FGFR耐药突变难题，为患者提供新的治疗选择。

01 药物机制：如何对抗FGFR耐药突变

ABSK121是一种高度选择性、强效的第二代小分子FGFR抑制剂，其最大特点是能够克服多种FGFR耐药突变。

从作用机制上看，ABSK121专门针对原发性FGFR2及FGFR3突变以及那些预测会导致对当前FGFR靶向疗法产生获得性耐药性的突变。这包括在胆管癌、膀胱癌及其他类型癌症中观察到的门控开关、分子刹车及激活环突变。

在临床前研究中，ABSK121在驱动原发性疾病和获得耐药性的广泛临床相关突变中表现出卓越的效力和最广泛的覆盖范围。它不仅在与已获批FGFR抑制剂相当的敏感FGFR临床前模型中展现抗肿瘤药效，更在多种FGFR耐药突变肿瘤模型中也展示出优异药效。

02 临床试验详情

ABSK121-NX片的临床试验申请已于2022年12月8日获得国家药监局受理，拟用于治疗晚期实体瘤。2023年2月，和誉医药宣布ABSK121获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验批件。

目前，ABSK121正在中国和美国同步进行针对晚期实体瘤患者的I期临床试验。这是一项开放标签的I期研究（临床试验编号：NCT05627063），包括剂量递增和扩展两部分。

研究采用28天为一个周期，在剂量递增部分，患者将接受单药ABSK121-NX治疗，以评估安全性和耐受性。扩展部分将使用推荐的扩展剂量（RDE），进一步评估安全性、耐受性以及初步抗肿瘤活性。

该研究主要目标是评估ABSK121-NX在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。次要目标包括初步评估其抗肿瘤活性。

03 临床前数据：卓越的效力和广泛覆盖

ABSK121在临床前研究中表现出令人鼓舞的结果。研究显示，它对野生型及各突变型FGFR1-3具有显著效力，并在FGFR依赖性和FGFR突变体依赖性模型中展现出显著的体内疗效。

特别值得注意的是，ABSK121对广泛临床相关突变具有superior potency（卓越效力）和broadest coverage（最广泛覆盖），这些突变既能驱动原发性疾病，也能导致获得性耐药。

这意味着ABSK121可能为已接受第一代FGFR抑制剂初步治疗后复发或病情进展的患者带来临床益处。

04 应用前景：针对特定基因变异肿瘤

ABSK121在治疗肝内胆管癌FGFR2融合/重排、尿路上皮癌FGFR2融合/重排、FGFR3突变/融合/重排方面具有潜在应用价值。

在尿路上皮癌中，FGFR突变和过表达在早期膀胱尿路上皮癌、管腔Ⅰ型尿路上皮癌和上尿路肿瘤中较为常见。肝内胆管癌则是胆道系统的一种高度异质性恶性肿瘤，发病率呈上升趋势。

对于这些存在FGFR基因变异的肿瘤类型，ABSK121可能提供一种新的治疗选择，特别是对那些已经对一线FGFR抑制剂产生耐药性的患者。

05 未来展望：FGFR抑制剂的进化

ABSK121代表了FGFR靶向治疗领域的重要进展。截至目前，全球已有多款一代FGFR小分子药物获批上市，并在十多个瘤种的临床试验中展现出良好疗效，证明了该靶点的泛肿瘤治疗潜力。

然而，随着一代药物的广泛应用，耐药性问题日益凸显。经过这些一代FGFR抑制剂治疗的病人会有很高比例产生FGFR耐药突变，导致疾病进展。

ABSK121作为第二代FGFR抑制剂，试图解决这一紧迫的临床需求。它不仅保持了对敏感FGFR突变的有效抑制，还扩展了对耐药突变的覆盖范围，为患者提供了新的希望。

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