转自：王药药的小日常
10月14日， $和誉-B(02256)$ 宣布将在37届AACR-NCI-EORTC大会公布CDK4/2抑制剂和SMARCA2 PROTAC降解剂临床前研究成果。
其中CDK4/2抑制剂ABK-CDK-1，公司宣称是一种选择性、可穿透血脑屏障用于克服乳腺癌对CDK4/6抑制剂的耐药问题的小分子抑制剂。临床前阶段还早，但可以先学习一下了。
1. 市场背景和需求：
CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗药物，根据IQVIA MIDAS™最新数据，2024年，CDK4/6抑制剂于全球范围内的销售额约为147.77亿美元，且保持高速增长。辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞波西利、礼来的阿贝西利目前仍占据大量的市场份额。但随着G1 Therapeutics、国内恒瑞、复星医药等药企的CDK4/6抑制剂相继上市以及仿制药的竞争下，CDK4/6市场已经很拥挤了。
更大的问题是，CDK4/6抑制剂耐药状况普遍存在。据统计，30-40%的乳腺癌患者对该抑制剂耐药。在CDK4/6获得性耐药中，Rb基因缺失是一部分原因、激活PI3K-AKT-mTOR通路等问题导致患者疾病再次进展也有发生，且已有如阿培利司（P13K抑制剂）治疗CDK4/6抑制剂耐药乳腺癌患者的尝试。
CDK2活化（过表达）也是CDK4/6抑制剂获得性耐药的重要机制之一。CDK4/6抑制剂通过阻断Cyclin D–CDK4/6轴抑制Rb磷酸化，使细胞停在G1期。但长期使用后，肿瘤细胞会通过激活Cyclin E–CDK2轴绕过抑制，恢复细胞周期进程。因此，同时抑制CDK4/2或优先靶向CDK2，以防止这种“逃逸性耐药”。
2. 研究进展和竞争格局
当然，和誉的想法不仅是基于机制，已有药物在疗效、安全性上进行验证：从当前看重CDK2抑制剂赛道的企业上看，都是已在CDK4/6领域布局的企业。目前进展最快的CDK2抑制剂是Incyte的INCB123667，10月9日启动了3期临床试验治疗有cyclin E1过表达的铂耐药性卵巢癌患者。
在乳腺癌适应症上，辉瑞的CDK2抑制剂Tagtociclib进度最快，此前已进行了与CDK4联用的尝试，从ESMO披露的数据上看，疗效更佳。其开发初衷就是为解决哌柏西利（辉瑞CDK4/6抑制剂、已过专利保护期）的耐药问题。
与联用相比，更具使用价值的是CDK2/4双靶点抑制剂。2024年9月，罗氏以8.5亿美元收购齐鲁锐格医药的CDK2/4抑制剂RGT-419B。对于仅有早期临床数据的小分子药物来说，这笔交易虽然贵但是有价值。
而真正的价值增量在安全性上：CDK6抑制剂会带来中性粒细胞减少、血液毒性。而在RGT-419B的临床试验中该类3级以上AE事件发生率为0，远低于CDK4抑制剂（15.4%）。所有3级AE以上事件的发生率为25%（CDK4抑制剂34.6%）。
目前CDK2的全球竞争还处于早期阶段：在研产品不到20款。
其中国内正大天晴的库莫西利进展飞快，7月第二项适应症上市申请获批；同源康医药TY-0540临床1/2期；深圳原力、恒瑞、石药的产品临床1期。
国外除罗氏从锐格收购的RGT-419B以及Nikang Therapeutics进入临床1期外，其他都停留在临床前。
3. 和誉差异化策略
在这一轮竞争中，ABK-CDK-1尽管尚处在临床前开发阶段，但有着独特的差异化优势。
和誉基于此前在脑肿瘤小分子药物研发的经验，在克服血脑屏障上具有优势。现有CDK4/6抑制剂普遍存在血脑屏障穿透性不足的问题。和誉医药的ABK-CDK-1良好的中枢神经系统渗透能力可靶向脑转移病灶，这在乳腺癌脑转移治疗中具有重要价值。
挖掘了一下数据库发现和誉有两项针对CDK抑制剂的专利申请。尽管没有全部公开分子信息，但在适应症的描述上可以看出和誉对脑肿瘤布局的看法。
值得注意的是，此前Nuvation Bio也研发过具有很强血脑屏障渗透能力的CDK2/4/6抑制剂NUV-422，FDA曾授予其孤儿药称号，用于治疗恶性胶质瘤患者。但由于葡萄膜炎不良反应在23年宣布暂停研发。
当然也不可忽视ABK-CDK-1联合治疗的潜力：与现有管线小分子肿瘤治疗或免疫治疗联用，可能产生协同效应。除乳腺癌，在Rb通路异常的实体瘤中该药物具有应用前景。
总结：此前和誉的肿瘤管线集中在FGFR、RAS、PD-L1等经典靶点，在细胞周期方向没有涉足，ABK-CDK-1的出现，也是在肿瘤业务中补上了这一个关键点。
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