转自：粽哥2025
Ras赛道，终于重新站了起来。
过去几年，KRas G12C破冰成药，却高开低走；如今峰回路转、柳暗花明，更大空间的Pan-Ras终于迎来重磅突破：Revolutio的泛Ras分子胶RMC-6236，交出了炸裂级数据。
其针对二线胰腺癌Ⅲ期研究RASolute 302不仅成功上岸，且延续前期惊艳表现，面对癌王、冷肿瘤、Ras难治三座大山，OS近乎翻倍，首次把胰腺癌二线推入 “年生存期时代”，极具历史意义。
RMC-6236获批只是时间问题，但这不会是Ras赛道的终点，而是起点，对这个领域虎视眈眈且进度不慢的加科思、劲方、 $和誉-B(02256)$ 等选手，预期反而更明确了、形势在进一步明朗。
那么，下一步到底看什么呢？我认为，Pan-Kras会是Ras赛道接下来的主线。
最核心的一点，Pan‑Ras领域实现“师夷长技以制夷”的概率微乎其微。
毕竟，同一个机制+同一化学结构路径，“卡点”本身就很多，而Ras这类极为难成药的靶点更是如此，下一代Pan-Ras要解决毒副作用和CMC方面成药性的问题。在同一化学空间内，构效关系空间已经被高度占据，后发者要在同一框架内做出 “更好”，本质是在极度狭窄空间里极致优化，一方面RAS的选择性这一痛点就难以解决，另一方面我觉得在分子胶这块也很难做出显著成药性突破。不仅如此，还可能会涉及到专利等一系列问题。
在上述逻辑下，Pan-Kras我倒是觉得会是很好的突破口，目前Pan-Kras的化合物是一个典型的小分子化学结构，成药性强，，机制更精而准，而且安全性层面也会是非常重要的加分项。2024年开始我们就都知道，RMC-6236的安全性不太理想。三级以上TRAE高，其中皮疹最为醒目，肝毒性和血液毒性也不容忽视。美国前共和党参议员本·萨斯前几天，就公开谈论RMC-6236这方面的问题，称该药物已导致他的皮肤出现血斑并“起泡”。
安全性问题，是因为RMC-6236有躲不过的机制劣势。RAS蛋白有三个家族成员：KRas、HRas、NRas。RMC-6236作用于三种Ras亚型的共同靶点，会对KRas、HRas、NRas进行无差别打击。也正因此，其会干扰表达HRas、NRas的正常细胞。这可能会带来更强的毒性。
相比之下，Pan-Kras抑制剂的设计突破口非常清晰。只抑制KRas，对NRas、HRas突变细胞的抑制活性极低，理论上可能更高效、安全。
当然，这只是理论基础。Pan-Kras虽然有更多选择性，但是想要做好，也需要解决两个难点：
Pan-Kras首先是要达到与分子胶相当的活性；
其次是针对Pan-Kras的主要突变都要有活性。总体来说，要解决上述两个难点，也是非常不容易，极度考验研发能力。
但对于中国药企来说，办法总比困难多，相继有人跑了出来。
加科思的Pan-Kras抑制剂是最早进入临床的分子，它在2025年AACR大会上就引发了市场关注。根据结果来看，该分子具有广谱抑制 KRAS 突变的能力，且大部分突变体的 IC₅₀集中在1~100 nM区间，且箱线分布较窄，说明抑制活性稳定、可重复。
在今年的AACR大会上，讨论比较多的则是 $和誉-B(02256)$ 的Pan-Kras抑制剂ABSK211。该分子同样是具有广谱抑制 KRAS 突变的能力，且大部分突变体的 IC₅₀集中在0.1~1 nM区间，战斗力十分强悍，且活性明显高于超过RMC-6236。更重要的是，ABSK211对野生型 KRAS（WT）的抑制活性极弱（IC₅₀=143.8 nM），意味着其对正常细胞的潜在脱靶毒性更低，治疗窗口可能更宽。
根据和誉在2026年AACR大会上公布的头对头CDX模型数据，ABSK211确实展示出更优潜力：多癌种、不同突变的抗肿瘤活性均更胜一筹。
如上图所示，在焦点胰腺癌适应症中，ABSK211在两种不同KRas突变的CDX模型中均呈现显著的剂量依赖性抗肿瘤活性，且战斗力相比RMC6236更强：
在 KRas G12C突变胰腺癌模型中，5mg/kg BID即可明显抑制肿瘤生长，使体积几乎停滞；15mg/kg BID实现显著的肿瘤消退；50mg/kg BID则达成近乎完全的肿瘤消退，后期体积几乎回落至基线水平，抑制效果显著优于RMC6236。
在KRas G12D突变胰腺癌模型中，15mg/kg BID已能显著抑制肿瘤生长，体积维持在低水平；50mg/kg BID则展现出深度消退效果，治疗后肿瘤体积持续下降，显著低于初始体积，抗肿瘤活性极强。
此外，在 KRas G12D（结直肠癌/胰腺癌）、G12S（肺癌）、G13D（结直肠癌）、G12C（胰腺癌）等多种临床高发突变模型中，ABSK211同样展现出强效的肿瘤生长抑制甚至消退效果。
这种针对多KRas突变亚型的广谱覆盖能力与强效抗肿瘤活性，使 ABSK211极具竞争力。
更重要的是，ABSK211的安全性潜力我觉得会比较突出。除了针对对野生型 KRAS具有较弱抑制性外，根据之前公布的数据，ABSK211对NRas、HRas突变细胞的抑制活性极低（EC50>10000nM），基本预示了可以实现 “精准打击KRas驱动肿瘤、不影响正常HRas和NRas信号” 的高选择性，为临床安全性提供更关键保障。
基于当前所展现的数据，Pan-Kras抑制剂在Ras未来联合疗法的开发中，也会更有优势。
联合疗法开发已经成了Ras赛道的共识。比如联用 PRMT5/MTA抑制剂被视为天作之合，Revolution自家甚至还有与Kras G12D抑制剂RMC-9805的联用探索。
联用能不能跑得出来，不是看单药有多猛，而是看安全性能不能扛住叠加。RMC‑6236单药的剂量强度就没踩进理想区间，一进联合化疗，剂量再往下压，疗效窗口直接被压缩。而这，恰恰是Pan‑KRas路线最大的红利。剂量足、耐受性好，跟化疗、跟免疫、跟PRMT5/MTA搭档时，不用畏手畏脚砍剂量，联合窗口一下子就打开了。更关键的是，这一点放在国内环境里，优势还会被二次放大。国内biotech的管线布局密度、速度、广度，为更丰富的联用探索提供了更扎实支撑。
$和誉-B(02256)$ 自己就有PRMT5抑制剂、口服PD-L1等一系列管线，因此在联合用药方向已开展了全面且深入的探索。此次在AACR大会上公司报道了ABSK211最新的联用数据，论证了ABSK211可与PRMT5抑制剂、EGFR单抗、PD-1免疫检查点抑制剂等多类不同机制药物产生强效协同作用。
比如，ABSK211与PRMT5抑制剂联用，在不同KRAS突变背景下均表现出显著协同抗增殖作用；与EGFR单抗及化疗联用，在KRAS G12D/G12V模型展现强协同效应。在多种肿瘤模型中，与PRMT5抑制剂、西妥昔单抗、免疫治疗及化疗等多种联用方案，相较单药治疗均显著提升肿瘤生长抑制效果，并延长疗效持续性。这些研究为ABSK211后续联合多种治疗策略进入临床开发提供了有力支持。
因此，个人比较期待、看好ABSK211这类Pan-Kras抑制剂选手，会在接下来跑出加速度，成为Ras赛道的绝对主线。
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