小核酸技术正悄悄颠覆心血管代谢领域。
诺华Inclisiran作为首个撕开慢病领域PCSK9靶向的siRNA，2021年获批上市，2024年实现7.54亿美元销售，2025Q1的2.57亿美元（同比增长72%），Evaluate Pharma预测其销售峰值有望在2033年达到26亿美元。
为什么特指心血管领域？不仅仅是因为Inclisiran珠玉在前，更是因为心血管疾病的特性，包括需要长期服药（长效sirna药物帮助提供依从性）、疾病的可选择开发迭代靶点较多（如降脂方向有APOC3、Lpa、ANGPTL3等）、传统药物控制不佳等。
近一年来，全球小核酸药物的BD交易和M&A在明显增加，MNC显著加强了对这个领域的投入。
仅仅盘点国产siRNA管线的出海就如数家珍，包括舶望制药与诺华的首次和扩大交易、瑞博生物和BI的关于MASH领域合作开发、靖因药业与CRISPR Therapeutics合作和迈威生物的双靶点siRNA的Newco。
展望海外，一些小核酸的先驱们也用实实在在的临床数据，正在不断打破传统用药的限制，创造出广阔的增量治疗市场。
01 APOC3 ASO的突破
Ionis Pharmaceuticals的靶向载脂蛋白C3（ApoC3）反义寡核苷酸药物Tryngolza为严重高甘油三酯血症（sHTG）患者提供了一种全新的治疗选择。
高甘油三酯血症在日常生活中比较常见，大多数患者处于“无症状”的状态，而sHTG不同，它是一种有明显症状的疾病（持续或反复的严重慢性症状），其中最致命的风险是急性胰腺炎（AP），表现为突发持续剧烈上腹部疼痛，迅速进展为多器官损伤、感染性休克及死亡；对于sHTG患者，KOL和临床研究估算急性胰腺炎年发病率约为20%，而患者在首次发作AP后，复发AP风险显著增加。
目前sHTG的主流药物为贝特类药物（如非诺贝特、苯扎贝特等），降低TG水平30%~50%并减少AP风险，但针对重度患者、肝肾功能不佳患者和经首次AP发作后患者，创新药物需求凸显。
Ionis的Tryngolza反义寡核苷酸（ASO）通过连接子共价结合 GalNAc3实现肝细胞靶向递送，结合ApoC3 mRNA并实现降解，从而实现降低血清Apoc3蛋白水平。
（Tryngolza作用机理）
2025年9月初，Tryngolza针对sHTG患者的CORE/CORE2研究取得成功，在第6个月时经安慰剂校正后的空腹甘油三酯（TG）平均降幅高达72%，降低患者急性胰腺炎85%的风险，并且拥有良好的安全性和耐受性。
CORE/CORE2是两项2:1随机对照研究，分别纳入617名和446名患者，患者接受4周一次50mg和80mgTryngolza的治疗，评估与安慰剂相比sHTG患者（TG>500毫克/分升）的疗效，主要终点为第6个月时甘油三酯相对于基线的百分比变化，次要终点为第6个月和第12个月时血脂和脂蛋白参数的百分比变化、第12个月时急性胰腺炎（AP）事件等，患者在整个治疗期间需接受标准的降血脂治疗。
在第6个月时，在CORE研究中，50mg和80mg剂量的Tryngolza经安慰剂校正后的甘油三酯平均降幅分别为63%和72%；在CORE2研究中，50mg和80mg剂量剂量的降幅分别为49%和55%，所有p值均<0.0001。
住的注意的是，与安慰剂组相比，Tryngolza组严重不良事件（SAE）的发生频率更低。
据美国银行的预计，sHTG美国市场机会可达100亿美元，并预测Tryngolza在美国的销售峰值为10亿美元，有过AP发作史患者群体是Tryngolza更容易攻克的细分市场。
02 Lpa siRNA静待突破
脂蛋白(a)同样是一个极为性感的潜力开发靶点，Lp(a)已被证明是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立因素，数据显示全球超过20%的人口Lp(a) 水平升高，目前仍无任何特异性降Lp(a)药物获批，潜在市场空间广阔。
（图源：摩根士丹利）
在Lp(a)降解领域，主流竞争的分子形式分别为小分子和小核酸药物，近来小分子药物的BD交易热度更火（两笔20亿美元的交易：默沙东*恒瑞、阿斯利康*石药），不过进度最快的Lp(a) 小核酸资产将在2026年率先迎来三期撞线。
（图源：摩根士丹利）
以目前的PCK9、烟酸等疗法只能降低大概20-25%的Lp(a)水平，对心血管风险因素影响不明确；而现有已有二期临床数据的靶向Lp(a)疗法来看，礼来每日口服的Muvalaplin能提供76%的降幅，而诺华ASO疗法Pelacarsen可提供约80%的降幅，后续安进的Olpasiran、礼来的Lepodisiran和Silence的Zerlasiran等siRNA疗法均有望提供高达95%的降幅。
从目前管线进度和竞争格局来看，诺华ASO疗法Pelacarsen将在在2026H1公布三期临床数据，而安进的Olpasiran的三期研究有望在2026H2公布。
以两者的二期数据来看，安进的Olpasiran更备受市场期待，在第48周时4个剂量组Lp(a)降低65–101%，其中每12周注射一次的225mg组安慰剂校正后降幅-101.9%，到96周仍维持-36.4%（停药后）；诺华Pelacarsen二期研究显示，20mg-60mg每4周一次给药最高Lp(a)降幅为72%，提升给药频次后20mg每周给药Lp(a)最高降幅达到80%。
（图源：摩根士丹利）
以安进的Olpasiran和诺华的Pelacarsen三期设计对比来看，安进的Olpasiran最终选择了12周一次给药，而诺华选择了4周一次；另外，安进的研究选择了更高的Lp(a)纳入阈值；同时诺华的主要终点根据基线Lp(a)水平进行分层，而安进的主要终点则不包括卒中。
尽管目前看起来安进的Olpasiran似乎更有竞争力，但诺华Pelacarsen的三期撞线也非常具备里程碑意义，这代表Lp(a)降解疗法对心血管疾病的开创性治疗地位，摩根士丹利预计Pelacarsen的销售峰值为15亿美元，而Olpasiran为21亿美元。
03 更多心血管疾病的siRNA在路上
ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）同样是小核酸药物开发热门的靶点，ANGPTL3是LPL天然的抑制剂，抑制ANGPTL3的功能可以抑制脂蛋白脂肪酶以及内皮脂肪酶，从而降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）、VLDL-C（极低密度脂蛋白胆固醇）、HDL-C（HDL-C）以及TG（甘油三酯）水平，具备“广谱降脂”特征。
从临床进度来看，Arrowhead的Zodasiran（TRiM递送）目前正在进行临床三期，礼来的Solbinsiran（GalNAc肝靶向）已经完成临床二期，而舶望制药BW-00112也正在推进临床二期。
Zodasiran在针对混合性高脂血症患者的2b期临床（90%以上已接受他汀类治疗）也交出了非常亮眼的成绩，在每个季度给药一次，按3:1患者随机分组（50mg、100mg和200mg），患者甘油三酯降幅最高达到63%，并且观察到其他血脂指标全面改善。另外观察到200mg剂量组肝脏脂肪含量减少28%。安全性方面，总体耐受性良好，不过200 mg组糖化血红蛋白（HbA1c）短暂升高和泌尿系感染发生率略高，提示糖尿病相关风险。
另外，ANGPTL3 siRNA除了“广谱降脂”特征外，亦有较好的延展性，从Arrowhead提供的这张图可以看到，其未来有望与PCSK9抑制剂或他汀联用，进一步降低LDL-C及ASCVD患者的残余风险。
抗凝药物的迭代也是siRNA药物开发的热门方向，众所周知阿哌沙班/利伐沙班是全球TOP10药物榜单的常客，但目前也面临专利到期的挑战，目前FXI抗体已经展现出降低出血风险与更优依从性（月制剂）的优点，FXI siRNA在给药频次更少、更好降低血栓事件&减轻出血风险等层面提供差异化选择。
目前FXI siRNA开发进度方面，靖因药业SRSD‑107和瑞博生物SR‑059均处于临床二期，尚未有完整和大样本的临床数据，不过siRNA药物提示构建至少季度给药一次甚至半年给药一次，相对FXI抗体有一定依从性的碾压优势。
结语：诺华Inclisiran撕开了心血管代谢疾病一道口子，并且用令市场惊叹的销售放量从PCSK9单抗中抢到了一块可观的市场，这也给后续在心血管领域积极开发的小核酸药物打了一个样。
APOC3、Lpa、ANGPTL3、FXI等市场潜力巨大的心血管领域靶点众多siRNA管线正在路上，每一个靶点有资产三期撞线，不仅涉及某一个心血管细分赛道的药物迭代和派生增量大市场，还将引爆整个小核酸技术领域。
小核酸的大时代，正在到来。 $Ionis Pharmaceuticals, Inc(IONS)$ $Arrowhead Research Corporation(ARWR)$ $诺华(NVS)$
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