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$华领医药-B(02552)$ 结论，在现今的糖尿病药物领域，华堂宁是相对的“神药”，其具有针对血糖稳态系统的整体调节能力、同靶点唯一的相对垄断型、广泛的药物联用性和不同程度病程阶段的普遍适用性，这些决定了其必然能在未来卖出非常好的销售额。这是从其原理上本质地决定的。只要是好药，哪怕过程曲折，也必然能走得越来越好。所以我坚信华堂宁必然能够大卖，而华领的股价必然能走出低谷。

糖尿病的名字应该是高血糖病

糖尿病这个名字是很奇怪的，明明是血糖出了问题，就跟高血压、高血脂一样是跟血液相关的病，但却叫糖尿病，似乎其主要表现仅仅是尿中糖分含量过高，却弱化了其重大的全身性伤害，所以糖尿病的名字应该是高血糖病。

另一方面，血糖不是敌人，不是毒药，正常范围内的血糖是身体所有细胞的能量来源，是身体的好朋友。只有超过限定值的高血糖和低血糖才是有害的。所以高血糖、低血糖才是病，而血糖不是。所以我们要解决的不是血糖而是高血糖病，只要让血糖一直维持在合理区间就能解决这个问题。但是很遗憾，高血糖病是种系统性疾病，我们很难简单地做到这一点。

高血糖病是种系统性疾病

其系统性表现为两个方面：

其一，全身系统的伤害。

血液系统是人体的能量供给系统，覆盖全身所有器官直至每一个细胞。而一旦得了糖尿病，血糖长期处于相对较高的位置，其造成的糖毒性自然也是全身性的，是波及每一个细胞的。而毛细血管分布越密集的器官受到高血糖毒性的伤害就越大，就造成了诸如糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病眼病等并发症。所以糖尿病是一个具有长期的、伤害全身甚至全身每一个细胞的全身系统性疾病。其伤害是全身性的、多器官的，漫长的，从长期看是非常恐怖的。

其二，维持血糖稳态是一个“系统性工程”。

维持身体血糖稳态是一个多器官、多激素共同参与的“系统工程”。我们一天吃三顿饭，摄取食物是相对集中的，也即血糖的摄入是相对集中的；但我们的细胞却是要长期稳定工作的，也就是他们需要一个长期稳定的供能环境（长期稳定在3.9～6.1mmol/L的血糖）来保证其正常的工作状态。这二者之间很明显存在着巨大的矛盾。所以身体就需要一整套的摄取（肠道－风电、光电等）、供应（血液系统－国家电网）、存储（肝脏、肌肉、脂肪－水利储能、空气储能等）、调控（胰腺－电力调度中心）的系统，来解决集中摄取和稳态供应间的矛盾，而这套系统就是“血糖稳态调节系统”。这个类似于新能源、电网、储能、调度中心之间的关系，搞过新能源股票的同志们应该能很轻易地明白这个逻辑。

而血糖稳态既然是一个“系统工程”，那么其就引出了如下的关键问题和认识。

糖尿病领域没有神药

雪球上或者糖尿病人那里经常听到对华堂宁的评价是：不是神药，所以...

既然高血糖病是一个系统性疾病，每个人的血糖稳态系统上出问题的地方很可能是不一样的，所以邹大进把糖尿病分为6个亚型（我也不知道是不是他首创哈，我只是从他那里看到的），比如胖子很可能就是胰岛素抵抗比较高，胰岛素增敏剂（如西格列他钠）对他可能就是神药；一个胰岛素功能基本没有了的后期病人，胰岛素对他就是神药。所以，从一种药就能将所有糖尿病病人都治好的角度来说，我觉得世间不存在这种神药，华堂宁也不是。

胰岛素作用图

①机体补充食物，肠道消化产生葡萄糖；②胰腺分泌的胰岛素抑制肝脏葡萄糖的输出；③在肌肉中胰岛素促进葡萄糖合成肌糖原进行储存；④在脂肪组织中胰岛素促进葡萄糖转化为甘油三酯储存。

骨骼肌胰岛素敏感情况与胰岛素抵抗情况图

后者与前者的区别在于：①胰岛素受体的数量减少（肥胖人群的白色脂肪细胞中常见有胰岛素受体数量明显减少的现象），因此机体需要更高的胰岛素水平；②胰岛素受体后续的各种酶的活性降低；③葡萄糖转运体GLUT4未能从细胞内迁移至细胞膜从而摄取外界的葡萄糖；④以上各种原因导致糖原合成的减少，因此导致外界多余的葡萄糖不能被有效利用并以糖原的形式储存起来。

糖尿病现在是不治之症，华堂宁是相对的神药

糖尿病现在还是不治之症。既然糖尿病是个“系统病”，那么，恢复系统维持血糖稳态的功能才能说是治好了糖尿病。但现在的所有药物的治疗思路都还是降低血糖波动和降低糖尿病并发症的风险上，可以负责任地说，现在所有糖尿病人的胰岛功能都是在不可逆地持续性地变差的，连阻止糖尿病的进一步恶化都无法做到，更别说恢复系统稳态了。所以说其是不治之症，我觉得是没有问题的。

那么从现在的情况看，降低对所有糖尿病药物的预期是必须的，哪怕不是停药缓解，仅仅是能阻止胰岛功能进一步变差（针对某些胰岛功能损害尚不厉害的病人），在某种程度上就已经可以称之为“神药”了，更何况华堂宁确实做出了停药缓解的结果。所以各位也不要以所谓治愈所有糖尿病的神药的要求去要求华堂宁，同时也要看到华堂宁的价值是非常不同寻常的，他是现阶段的“神药”。

华堂宁针对的靶点在整个系统中的层次与位置

既然是一个系统，以系统的思维去看糖尿病，就可以将整个系统进行分层看待。

控制层：对整个血糖稳态系统进行调控的器官：胰腺，其通过胰岛素和胰高血糖素来实现对整个系统的控制。

执行层：血糖稳态调节系统的参与器官包括：肠道、血液系统、肝脏、肌肉、脂肪等，这些应该叫执行层，主要起到摄取和储能的作用。

协调器：执行层和控制层各器官之间必然存在相互协调的需求，这个主要靠激素来实现的，即胰岛素、胰高血糖素、glp-1等。如，肠道摄取之时，肠道血糖升高，肠道分泌glp-1，glp-1到达胰腺，促使胰岛素分泌，这是“执行层”和“控制层”间的协调；胰腺分泌胰岛素，胰岛素随血液到达肝脏等储能器官，促使血糖转化为肝糖原和肌糖原等储存下来，以降低血糖，达到储能的目的；血糖低了的时候，胰腺又分泌胰高糖素，促使肝脏等将肝糖原转化为血糖，达到释放储能的目的，这是“控制层”和“执行层中的储能部分”间的协调。简而言之，胰岛素、胰高糖素、glp-1等都是各器官之间的信息传递素的作用。

感知层：那么，谁来实现对血糖的变化的感知呢？或者换句话说叫实现信号采集呢？这个就是GK的作用。GK广泛地分布于血糖稳态系统的肠道、胰腺、肝脏等器官中，GK的存在就是实现对血糖变化的感知，进而“通知”肠道分泌glp-1；“通知”胰腺分泌胰岛素；在肝脏内则是“处理器”（这应该算协调器），参与并加速将葡萄糖转化为肝糖原和将肝糖原转化为葡萄糖的过程。也就是说，GK是整个系统的“感应探头”，是GK通过感知血糖变化而启动了整个“血糖稳态系统”，同时在肝脏作为储能的助推剂存在。

“感应探头”不灵敏了，该分泌胰岛素的时候没分泌，等血糖上很高了，机体才反应过来，开始使劲儿分泌（压榨胰腺功能，胰岛功能逐步受损），也就是所说的早相分泌延迟的问题和胰岛功能逐步受损的过程。实际上，大多数糖尿病人都是“探头”先不灵敏了（GK受损），然后才逐步在整个血糖稳态系统的代偿机制下，压榨并逐步损害胰岛功能而渐渐走到糖尿病的地步的，这也是华唐宁能做出部分患者（胰腺功能受损较轻的）停药缓解的临床结果的根本原因（通过提升早相分泌，降低了对胰岛功能的压榨，进而防止了胰岛功能的进一步受损）。在初发病糖尿病人中，很多胰岛功能受损并不严重，在提升“探头”的灵敏性后，是能通过改善早相分泌来降低胰腺压力而实现血糖正常和阻止胰岛功能进一步变差的。这是这个药最有价值的地方之一。

肝脏储能助推剂方面。又回到糖类的集中摄入和血糖稳态的不平衡上来。当吃饭的时候，血糖会飚得很高，而当血糖高过10mmol/L时，GK参与肝糖原的合成，加速葡萄糖的转化，这对于整个系统快速降低血糖浓度，给血糖“限高”的能力有重要作用，相当于一定程度上，其起到了我们传统理解上胰岛素所发挥的作用。

从这里就可以看到，GK是感知层的，其对提升整个系统的效能有重要作用，是对整个系统都起到作用的一个酶，非常重要。

血糖稳态系统的代偿机制和胰岛功能恢复

在这里，我必须再着重强调下GK的“灵敏”对整个系统的意义。为什么糖尿病人胰岛功能不可逆地越来越差？为什么糖尿病人哪怕吃药后，糖化血糖已经完全达标，但胰岛功能还是在持续受损？其实很大程度上就是GK受损惹的祸。既然是“系统”，就有代偿机制。当GK受损不再“灵敏”时，每次糖摄入后，血糖飙升但胰岛β细胞迟迟不释放胰岛素，等血糖升很高的时候才启动，此时由于代偿机制，为抑制高血糖，身体拼命压榨胰岛β细胞，造成其负荷过大，使得胰岛β细胞受损严重。这就像是要求10分钟跑1000米，GK灵敏的身体内，胰岛β细胞一开赛就开始不急不慢地慢跑到终点；而GK受损的则成了原地等待9分钟，最后1分钟才听到枪声，然后像博尔特一样跑完1000米；何者损害大一目了然。而每一次吃饭，胰岛β细胞就要经历一次这样的急跑，久而久之，当胰岛β细胞逐步受损到机体拼命代偿也无法血糖达标的时候，糖尿病就出现了；并继续随着每一次吃饭而进一步损害胰岛β细胞，使得胰岛β细胞受损越来越严重，然后就是不断地加药，从二甲双胍到二联再到三联最后到胰岛素。

所以让GK再次灵敏起来，就能让急跑变成慢跑，让胰岛β细胞每天都能得到很好的休息，缓解压力，这是华唐宁实现胰岛功能恢复的原因。同时，GK敏感性提升了就能改善整个系统的效能，让胰岛β细胞休息的同时还是让血糖系统更稳定，血糖波动更小，高血糖的时段更少，减少并发症的发生。从人的感觉上来说，就是眼睛没那么模糊了、身上没那么痒了、脚没那么麻了......哪儿哪儿都舒服了。

现今糖尿病药物的作用及华堂宁的广泛适用价值

除华堂宁外，看着糖尿病药物繁多，但是实际上总共只有7类口服（注射）药加1个胰岛素。首先简述下他们的作用机理，他们肯定有繁多的各种获益，但是与主要的机理无关就不再赘述了。

双胍类，通过增加外周组织对胰岛素的敏感性（类似增敏剂）和抑制肝糖原的分解两个方面，从而达到降低血糖的效果；

磺脲类，促进机体分泌胰岛素，类似于通过药物压榨还活着的胰腺细胞的功能。格列奈类，是新一代促泌剂，作用于β细胞，促进胰岛素分泌。

α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖为代表，就是限制肠道对糖的吸收，说白了就是让你吃了当没吃。

噻唑烷二酮类：微芯生物的西格列他钠就是这一类，PPARγ激活肝脏、脂肪和肌肉组织中的PPARγ受体，增强这些器官对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素的抵抗。

GLP-1受体激动剂：GLP-1是肠促泌激素，其能促进胰岛素的分泌，就是通过口服或注射的方式增加这种激素。

DPP-4抑制剂：GLP-1在血液中会被DPP-4分解而快速失活，所以抑制DPP-4其实就是相当于增加了内源性GLP-1的作用时间和效果。

SGLT-2抑制剂：肾小球会对尿液中的糖分进行再吸收，这个就是抑制肾小球对糖的再吸收的，让多的糖分通过尿液排出，而降低血糖。

胰岛素：略。

上述8大类药，又可以分为以下四种：

针对糖的，抑制糖的吸收的。阿卡波糖和SGLT-2都是这一类，说白了就是让你吃得多排得多，削峰不填谷。

针对胰岛素抵抗的，双胍（部分作用）和胰岛素增敏剂都属于这一类，相当于解决存储设备（肝、脂肪、肌肉等）对调控命令（胰岛素）的服从度问题；

内外源性肠促泌剂，GLP-1和DPP-4我觉得都是这一类。相当于增加肠道“通知”胰腺能力的；

胰岛素促泌剂，磺脲类促泌剂和格列奈类都是这一类，直接抓着胰腺压榨的。

费劲巴拉地把所有糖尿病药物的作用列一遍，是为了说明如下三件事情。

华堂宁是切切实实的FIC，且是一个全新靶点的FIC。因为这个药，现在可以在上面的列表中又新增一项了，这是以前种种药包括微芯生物的西格列他钠所做不到的。8大类的药要么是直接控糖，糖吃进去了给你排出来，要么是调节执行层和控制层的协调能力。能解决感知层问题的药现在只有华堂宁。虽然糖尿病药物这么多，但如果要通过改善整个系统的灵敏性来治疗糖尿病，实现整个系统的调节能力的提升，那么华堂宁是唯一的选择，这是相对垄断的。

华堂宁是糖尿病药中的万金油。华堂宁的作用机理是感知层面的，是提升对系统层面的整体提升，是解决整个系统对血糖变化的反应能力和速度的。其能提升整个“血糖稳态调节系统”的能力，这一点是其他药所无法比拟的，同时又是完全独立的新靶点，则必然在与各种糖尿病药物的联合用药上具有很好的效果（除胰岛素促泌剂外）。另一方面，其不走肾脏排泄这一点决定了，其在糖尿病各进程阶段的病人身上都可以使用。能和各种其他药联用，能在各糖尿病阶段使用，华堂宁未来就是糖尿病口服药领域的万金油。

华堂宁是该靶点未来的唯一用药。派格生物的PB201本来进3期临床了，但是现在看他官网上，该药已经没有在其管线里了，其3期应该大概率停了，而另外一个亚宝在2期就停了。也就是说，不仅现在是相对垄断的，在未来很长一段时间都是相对垄断。

华唐宁现今销量和未来峰值

华唐宁上市这么久才这么点销量，但说明他不是神药，未来峰值也肯定高不到哪里去......

这里要说明的是，华唐宁现在的销售量在慢病里并不算低，甚至相当不错。达格列净2017年3月于国内上市，当年销售额才400万，2019年底进医保，2020年全年销售额增长了3倍，而2023年其全年销售额为58亿人民币。而华领医药上市第一个完整年2023年就卖了0.76亿，远远大于达格列净的400万，而2024年全年应在3亿左右，增长也基本是3倍左右。

不仅完全“达标”达格列净，而且其成绩还是在诸多不利因素影响下达到的。2023年上半年卖了0.7亿，下半年因为医疗反腐，销售基本停滞，仅卖了600万的情况下达成的。由此可见，其未来销售额也是相当可观的，而峰值也会相当值得期待。

对华唐宁未来的畅想

我不知道华唐宁未来峰值会到哪里。但是从这两年的观察来看，其具有：1.良好的安全性，几乎不见低血糖的发生；2.相比SGLT-2的尿路感染（百分之几的概率），拜糖平的胃肠胀气（大于10%）腹泻和胃肠道及腹部疼痛（1%-10%），西格列汀（DPP-4）的鼻咽炎（大于5%）等，华唐宁的不良反应发生率都在0.1%-0.7%之间，仅高甘油三酯血症为1.1%，不良反应很少，患者体验更好；3.独立靶点所带来的广泛联用性；4.走肝脏代谢所带来的所有肾损害阶段的普遍适用性；5.胰岛功能的保护甚至恢复能力；6.唯一做出停药缓解临床结果的药等等优势。其很可能在未来成为糖尿病领域的基石用药，甚至代替二甲双胍，成为所有糖尿病病人的首选用药！我相信这一天肯定会到来。

不好插图，想看图的话去雪球吧