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NTLA：安全警报再响、前途仍被看好

一次肝毒性病例让基因编辑明星股Intellia Therapeutics（NTLA）的市值瞬间蒸发近半，但这更可能是其伟大征程中的一段小插曲。

当地时间10月27日，（NTLA）宣布，由于一名患者在临床试验中出现4级肝毒性反应，公司已暂停其针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的III期MAGNITUDE和MAGNITUDE-2临床试验中的患者给药和筛查工作。

一 事件回顾：肝毒性病例引发临床试验暂停

公司在10月24日接到报告，一名于9月30日接受nex-z给药的患者出现4级肝转氨酶升高和总胆红素增加的严重不良事件。

这名患者随后住院治疗，目前正在接受密切医学监测和干预。

根据临床试验方案规定的暂停标准，Intellia迅速采取了行动，暂停了所有患者给药和筛查工作。

公司总裁兼首席执行官John Leonard医学博士表示：“根据我们对患者安全的承诺，我们已经采取立即行动，暂停MAGNITUDE和MAGNITUDE-2的入组，同时调查这一近期事件。”

二 试验规模与影响：超过450名患者已接受治疗

此次暂停的MAGNITUDE临床试验规模可观，超过650名ATTR-CM患者和47名ATTR-PN患者已参与其中。

据估计，其中超过450名患者已经接受了nex-z治疗。

Intellia表示，他们正在与专家咨询，考虑潜在的风险缓解策略，并与监管机构保持密切沟通。

这不是nex-z首次出现肝脏安全问题。今年5月，该公司就曾报告一名患者出现无症状的4级肝转氨酶升高，导致股价当时下跌19%。

三 肝毒性原因探析：基因编辑的“靶向毒性”？

nex-z是一种基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的治疗方法，旨在灭活TTR基因，从而减少转甲状腺素蛋白的产生。

这种疗法利用非病毒脂质纳米颗粒（LNP）进行递送，通过静脉注射后在体内进行基因编辑。

肝毒性的潜在原因可能有多种：

1 LNP递送系统的天然肝趋向性。LNP载体通常具有肝靶向特性，可能导致编辑组件在肝脏中富集，增加肝脏负担。

2 基因编辑过程本身的影响。尽管Intellia早前研究显示治疗剂量的NTLA-2001（nex-z的前代产品）未产生“脱靶效应”，但精准编辑目标基因组仍可能对肝细胞功能产生暂时性影响。

3 个体差异因素。不同患者对基因编辑疗法的代谢和反应可能存在差异，导致某些个体更易出现肝脏不良反应。

四 解决方案与路径：风险缓解策略已有雏形

面对当前挑战，Intellia正在多管齐下寻找解决方案：

全面调查与专家咨询：公司已组织专家团队对事件进行深入调查，评估肝毒性发生的机制和风险因素。

与监管机构紧密沟通：Intellia表示他们正在与全球监管机构合作，制定策略以便在适当时机恢复临床试验。

潜在方案调整：可能采取的风险缓解措施包括调整给药剂量、加强肝功能监测、优化患者选择标准，或在给药前后采取肝脏保护措施。

从历史上看，Intellia在应对肝安全性问题方面已积累了一定经验。在5月份发生肝酶升高事件后，公司通过澄清管理、与专家合作，成功让分析师们保持了对该股的“买入”评级。

五长远前景：疗效显著与低发生率支撑信心

尽管遭遇挫折，但多项因素支持Intellia的长期发展前景：

卓越的疗效数据：早期研究显示，nex-z能够将转甲状腺素蛋白（TTR）水平降低90%以上，且效果持续至少36个月。

这种深度的靶蛋白降低有望改变疾病的自然进程，为患者提供一次性治愈的可能。

低不良事件发生率：截至目前，在超过450名接受治疗的患者中，仅有个别患者出现严重肝毒性反应，发生率极低。

这一数据可能支持肝毒性是罕见、可控的安全性信号，而非普遍性问题。

监管与市场潜力：nex-z已获得美国FDA的孤儿药和RMAT认定，以及欧洲委员会的孤儿药认定，表明监管机构认可其应对未满足医疗需求的潜力。

ATTR淀粉样变性的患者群体庞大，且随着人口老龄化持续增长，这一市场动力依然完整。

六 历史启示：安全事件是创新路上的常见挑战

类似NTLA当前面临的安全性警报，在生物技术领域并不罕见：

他汀类药物的历史经验：他汀类药物在研发和使用过程中也曾面临肝毒性担忧，但最终证明其获益远大于风险。

同样，在基因编辑技术领域，由安全性问题导致的股价大幅回调，一样能创造长期买入机会。

今年5月Intellia因肝酶升高事件股价下跌19%后，多位分析师仍维持“买入”评级，随后该股在今年内实现了2倍的涨幅印证了“逆市而行”的投资智慧

随着基因编辑技术不断成熟，安全性管理策略逐步完善，Intellia有望克服当前挑战，最终释放CRISPR基因编辑疗法的巨大医疗价值。

声明： 我仍持有NTLA股票，成本价9.20美元。