社区

文 | 古天后

减重药的竞争，正在由“GLP-1有没有效”进入另一个更复杂的阶段：究竟应该刺激多少个受体？从司美格鲁肽代表的单一GLP-1受体激动剂，到替尔泊肽的GLP-1/GIP双靶点，再到正在后期临床开发的GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂，表面上看来，行业似乎沿着“一个靶点、两个靶点、三个靶点”不断升级。然而真正决定药物价值的，从来不是受体数量，而是不同受体之间能否形成适当的生理协同，以及疗效提升能否抵销新的安全性和耐受性代价。

从抑制食欲到同时控制“摄入”与“消耗”

第一代GLP-1药物的逻辑相对清楚。激活GLP-1受体，可以增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌、延缓胃排空并降低食欲，因此既可改善血糖，也能带来减重效果。这条路径已经证明自身具有庞大的临床及商业价值，因此单靶点并不等于“落后”；相反，一款疗效足够、每周甚至更低频给药、安全性成熟而价格合理的GLP-1药物，仍然有庞大市场。

加入GIP之后，药物开发进入双靶点时代。GLP-1/GIP双受体激动剂希望利用两种肠促胰素对葡萄糖代谢、中枢食欲及脂质代谢的互补作用。现有研究显示，多受体激动剂确有机会在减重及血糖控制上进一步提高效果，但GIP本身的生理机制相当复杂，并非简单地“多刺激一个受体便多一重疗效”。学术界至今仍在研究GIP受体激动程度、GLP-1活性以及剂量比例之间的最佳组合。

另一条重要路线是GLP-1/GCG，即GLP-1加胰高血糖素受体。这个组合的思路与GLP-1/GIP不同：GLP-1主要从降低食欲及改善血糖入手，GCG则有可能增加脂肪氧化、调动能量储备及提高能量消耗。换句话说，前者较接近“少吃”，后者加入了一部分“多消耗”的概念。

但GCG也是一把双刃剑。胰高血糖素本身会促进肝脏葡萄糖输出，如果受体刺激过强，理论上可能抵销控糖效果。因此GLP-1/GCG药物的核心技术，不只是把两种作用放在同一分子，而是找到GLP-1与GCG活性的精确比例。相关研究亦指出，GLP-1可以部分抵消GCG所带来的高血糖风险，而受体活性的平衡、剂量及滴定方式，是这类药物安全性和疗效的关键。

港股派格生物 $派格生物医药-B(02565)$ 的PB-718正属这条路线。公司资料显示，PB-718是一款长效GLP-1/GCG双受体激动剂，开发方向包括超重或肥胖症及MASH。公司已在美国完成一期研究，并在中国完成肥胖症Ib/IIa期试验参与者随访，计划与国家药监局沟通后推进IIb期研究；公司亦指出，早期研究观察到减重及肝脂肪改善讯号。 这说明GLP-1/GCG的潜在价值可能不单在体重数字，而在肥胖、脂肪肝与整体代谢改善之间形成差异化。

三靶点真正比拼的是“配方”，不是靶点数目

三靶点的概念，则进一步把GLP-1、GIP和GCG放入同一分子，希望同时取得抑制食欲、改善胰岛素反应及增加能量消耗三种作用。礼来正在开发的retatrutide正是最受关注的例子。2026年公布的三期TRIUMPH-1研究中，无糖尿病肥胖或超重患者使用最高12毫克剂量80周后，平均体重下降约28.3%；其他三期研究亦录得显著减重及血糖改善。 近期发表的三期研究结果令“三靶点”成为下一代减重药的重要方向。

但这并不能推导出一个简单结论：三靶点一定优于双靶点，而双靶点一定优于单靶点。

原因在于药物开发不存在“1+1+1=3”这么简单。三个受体各自有不同活性曲线，一个分子对GLP-1、GIP及GCG的相对效力稍有不同，最终临床结果便可能完全不同。若GLP-1活性过强，恶心、呕吐等胃肠道副作用可能限制患者提升剂量；GCG活性太高则可能增加血糖控制难度；而GIP在不同代谢状态下的作用同样复杂。因此真正的竞争壁垒，反而是如何设计出一个“不完全平均”但临床效果最理想的受体活性组合。现有文献亦指出，双靶点及三靶点并没有消除GLP-1药物常见的胃肠道不良反应，而最佳受体激动比例仍是研发重点。

派格生物的PB-2309提供了一个值得观察的中国案例。公司把PB-2309定位为GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂，目标适应症包括二型糖尿病、超重或肥胖症及MASH，目前仍处于临床前阶段；公司2025年年报所列计划为2026年在中国提交IND。 因此，现阶段不宜把PB-2309与已取得大型三期数据的国际药物直接比较，其真正价值仍要等待人体试验证明受体比例设计是否能转化为更好的疗效、安全性与给药体验。

从PB-718到PB-2309，其实也反映整个GLP-1行业的演变：企业开始由“证明可以减重”，走向寻找不同的减重机制组合。未来市场未必只剩下一款所谓“减重最强”的药物，而可能根据患者特征逐步分层：有人需要更强控糖，有人追求更大幅减重，有人同时患有MASH，也有人最重视肌肉保留、耐受性或者长期依从性。

因此，下一场GLP-1竞争的问题已不再是谁拥有最多靶点，而是谁能在疗效、安全性、肌肉及脂肪组成、肝脏代谢、给药频率与成本之间找到最佳平衡。三靶点代表更大的设计空间，同时也代表更高的研发难度。药物世界最终比拼的并不是“功能数目”，而是治疗窗口——如果增加一个受体只能增加副作用而不能增加临床净获益，那个靶点便不是升级；真正成功的多靶点药物，必须证明每多一个靶点，都为患者增加了可以量化的价值。