社区

PD-(L)1联合ADC成为未来大量实体瘤的一线疗法是市场共识，从K药+Padcev获批一线尿路上皮癌（UC）后创造了巨大的市场价值可见一斑。

“K+P”在2023年FDA批准一线UC后至今，PD-(L)1+ADC突破新的一线实体瘤治疗进入迟缓期，如今一款国产Trop2 ADC——科伦博泰SKB264（sac-TMT）率先打破了沉寂。

11月24日，科伦博泰宣布sac-TMT联合K药在一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的三期研究OptiTROP-Lung05，在预设的无进展生存期（PFS）期中分析中达到主要终点，展现出统计学意义和临床意义的显著改善，并在总生存期（OS）方面观察到获益趋势。

值得注意的是，OptiTROP-Lung05是全球首个PD-(L)1+ADC在一线治疗NSCLC上达到主要终点的三期研究。

全球一线NSCLC治疗格局，要变一变了。

01 疗效突破性可察

尽管OptiTROP-Lung05是一项中国三期临床，但其主要设计终点为盲态独立中心评审（BIRC）评估的PFS，而关键次要终点为OS，在PFS有显著的临床和统计学获益并观察到OS获益趋势的背景下，预计sac-TMT联合K药在国内获批一线的PD-L1阳性NSCLC只是时间问题。

OptiTROP-Lung05研究的成功，在sac-TMT联合塔戈利单抗（博泰自己的PD-L1）的二期研究OptiTROP-Lung01有迹可循。

OptiTROP-Lung01入组了103名初治、驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，按每3周一次（Q3W）和每2周一次（Q2W）分为两个非随机队列，分别为1A和1B，两队列在年龄、性别、PD-L1表达分布等方面均衡。

截至2024年5月27日，1A和1B队列中位随访时间分别19.3个月和13.0 个月，ORR分别为40%、66.7%，DCR分别为85%、92.1%，mPFS为15.4个月和未达到 (12个月PFS率58.4%)。

1B队列更优异的ORR和DCR也使得科伦博泰后续确定了OptiTROP-Lung05研究sac-TMT的Q2W给药方案。

更明确的在于1B队列中的PD-L1表达分布的亚组数据：1）TPS<1%：ORR=57.1 %；2）TPS 1–49%：ORR=63.2%；3）TPS ≥ 50%：ORR=78.3%。

目前，PD-L1阳性（PD-L1 ≥50%）的NSCLC一线治疗指南推荐为免疫检查点（ICI）联合化疗，在相对预后好的非鳞癌中，ORR在45-50%区间，mPFS分别为7-9个月（KEYNOTE-189、IMpower130）；而在鳞癌中，KEYNOTE-407研究的PFS为6.4个月，ORR为57.9%。

另外，OptiTROP-Lung05的对照组是ICI单药，目前PD-L1阳性（PD-L1 ≥50%）人群研究中最好的数据为KEYNOTE-024，ORR为44.8%，mPFS为10.3个月。

显然，虽然OptiTROP-Lung01中1B队列的PD-L1 ≥50%患者样本量并不大，但其无论对比ICI单药或“ICI+化疗”疗效优势非常明显。同时在OptiTROP-Lung05设计上其采用了疗效更显著的Q2W给药和将ICI替换成K药，研究获得成功相信很多人都不意外。

02 默沙东的三处播种

默沙东想延缓K药专利悬崖影响路人皆知，而联合ADC是最重要的布局之一，尤其是在NSCLC这个大适应症上，分别和第一三共、吉利德和科伦博泰进行了合作战略布局。

1）2020-2021年与第一三共达成三项临床合作，探索K药和第一三共Trop2 ADC产品Dato-DXd治疗NSCLC的疗效，分别是TROPION-Lung02 、TROPION-Lung07和TROPION-Lung08研究。

其中，07和08分别是针对PD-L1 TPS <50%和PD-L1 TPS ≥50%晚期NSCLC的三期临床，02则是探索性的1b期临床。

TROPION-Lung02研究显示，Dato-DXd+ICI治疗或Dato-DXd+ICI+化疗治疗晚期NSCLC患者ORR分别为38%和49%，DCR分别为84%和87%，中位PFS分别为8.3个月和7.3个月；其中，一线治疗人群的疗效更为突出：双联组的ORR为50%，三联组的ORR为57%，两组的DCR均为91%。

（图源：2023 ASCO）

至少从初治人群来看，sac-TMT较Dato-DXd在ORR上有明确优势，另外TROPION-Lung02研究的鳞癌患者比例大约在25%，这样更凸显sac-TMT的疗效含金量。

2）2022年默沙东与吉利德达成临床开发合作，评估K药联用Trop2 ADC产品Trodelvy在一线NSCLC的疗效。

K药联合Trodelvy在一线治疗PD-L1阳性三阴乳腺癌（TNBC）大获成功，同样在一线转移性NSCLC的二期研究EVOKE-02中也看到了一些疗效信号，在PD-L1 TPS≥50%人群队列中K药和Trodelvy联合治疗组ORR为69%，DCR为86%。

值得注意的是，Trodelvy单药治疗经治NSCLC的三期EVOKE-01研究未能对传统化疗取得优胜，而K药联合Trodelvy一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC的三期临床EVOKE-03研究仍在进行中。

3）针对科伦博泰的sac-TMT，显然默沙东是有很高的权重的，在全球范围内至少开了15项三期研究，其中NSCLC就已经占了5项，从EGFRm NSCLC后线到PD-L1 TPS≥50%鳞癌/非鳞癌人群，并且还覆盖了肺癌围手术期市场。

（图源：Merck）

03 迈向全线优胜？

尽管距离默沙东开启的最快全球三期临床读出结果还尚早，但至少在国内临床层面，科伦博泰sac-TMT正在一步步攻陷数个大适应症，若海外临床复现国内三期数据，未来可期。

目前，sac-TMT在国内已经获批三项适应症，包括：至少接受过2种系统治疗的晚期TNBC，EGFR-TKI和含铂化疗经治的EGFR突变阳性晚期非鳞状NSCLC、EGFR-TKI治疗后（未接受含铂化疗）进展的EGFR突变阳性晚期非鳞状NSCLC。

如今，sac-TMT在联合K药一线治疗PD-L1阳性NSCLC取得成功后，仍有4项大适应症处于临床三期阶段，包括OptiTROP-Lung06、OptiTROP-Lung07、OptiTROP-Breast02、OptiTROP-Breast03，分别对应PD-L1阴性晚期非鳞NSCLC一线治疗、EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗、HR+/HER2-晚期BC二线后治疗 、PD-L1阴性晚期TNBC一线治疗。

据华泰医药分适应症测算，sac-TMT有望在2032年冲击80亿元的销售峰值。由于有海外销售分成的存在，sac-TMT带来的净利润是相当可观的。

结语：国内三期OptiTROP-Lung05在一线PD-L1阳性NSCLC的优胜预告，不仅仅帮科伦博泰吹响了突破实体瘤一线治疗的冲锋号角，同时也在宣告“IO+ADC”开始占领实体瘤一线治疗标准的时代在全面来临。 $科伦博泰生物-B(06990)$ $科伦药业(002422)$ $默沙东(MRK)$