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近期，胃癌出了个breaking news，爆在Her2阳性胃癌这一领域。最近几日，Zanidatamab（ZW25）公布了其联用替雷利珠单抗和化疗一线治疗胃癌的三期临床数据，成功打爆了现在曲妥珠单抗的现有疗法。也正是基于此，知名投行Jefferies大大上调了ZW25这一双抗的销售峰值，其在胃癌适应症销售峰值已经给到了15亿美元。

而或许更重要的，是另一款诞生于国内，看似不算起眼的Her2单抗——HLX22，它已经开始做起了头对头K药的一线治疗胃癌三期临床，这是基于它惊艳的II期临床数据开启的。如果成功的话，HLX22将会彻底打翻现有一线Her2阳性胃癌疗法，将PD-1单抗踢出治疗组合之外。

故事从胃癌的市场开始说起，据公开资料统计，胃癌在中国的发病率远高于西方国家的发病率，根据数据：2024年中国胃癌人数达到了37.61万人，而美国2024年的病例数约为2.7-3万例。二者人口差距为4：1，但胃癌发病人数差距大于10：1。

而众所周知，Her2对于胃癌来说是一个非常重要的biomarker。Her2高表达胃癌约**国胃癌患者12%-13%，这一患者的数量就已经超过了美国胃癌患者的总数。这部分患者应该说是幸运的，Her2高表达，先不用管PD-L1 CPS表达如何，至少就可以用靶向药：曲妥珠单抗了。然后再根据PD-L1 CPS表达程度的高低，来判断K药是否能和曲妥珠单抗联用。现如今，根据CSCO 2025指南的建议，Her2高表达胃癌的一线治疗上，曲妥珠单抗是一个必选项。

（图片来源：CSCO指南2025更新）

曲妥珠单抗的临床与获批已经是年岁很久远的事情。相关临床三期数据可以参见柳叶刀2010年发的三期ToGA临床相关文献：曲妥珠联合化疗一线治疗Her2阳性胃癌的数据上，曲妥珠单抗联合化疗组的中位总生存期为13.8个月，而单纯化疗组为11.1个月（HR=0.74，p=0.0046）,做出了不错的统计学意义。自此之后，曲妥珠单抗在Her2高表达胃癌市场上一路披荆斩棘，更长远来看，曲妥珠单抗可以说和Her2这个biomarker相互成就，使得人类癌症治疗的里程碑向前迈进了一大步。

但是，Her2这个靶点是个很有意思的靶点，它一直在被革新，不说ADC，哪怕是抗体方面，它也经历了从曲妥珠到帕妥珠再到双抗的革新历程。这些年来，Her2有两个进化方向，一个是打造Her2双表位抗体，一个是为Her2单抗找到新的表位。

在前者上，ZW25是一个不错的代表，它由JAZZ开发并推动临床，2024年被FDA批准治疗Her2阳性胆道癌。

结构方面，ZW25的结构特征一种IgG1样框架，具有两个不同的抗 Her2 结合臂，一个靶向Her2 结构域2 (ECD2)，另一个靶向Her2结构域4 (ECD4)。这种双位点设计使其能够同时结合Her2受体的两个不同位点（分别为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的位点），从而增强其内化、降解和活性，优于曲妥珠单抗等传统抗体。这种双位点设计赋予其独特的结合几何结构，形成“Y”形，同时结合ECD2和ECD4位点，从而实现强大的受体聚集和独特的抗肿瘤机制，例如增强ADCC/ADCP作用。

临床方面，根据目前最新的消息，它在Her2阳性胃癌方面也带来了不错的效果。根据一线治疗胃癌的3期HERIZON-GEA-01试验，接受ZW25＋替雷利珠单抗＋化疗的患者的mPFS为12.4个月，而接受曲妥珠单抗加化疗的患者的中位无进展生存期为 8.1 个月（HR=0.63。P < .0001）。OS方面也体现出了显著优势，ZW25组和曲妥珠单抗组的OS分别为26.4个月和19.2个月（HR=0.72，P =0.0043）。ZW25代表了Her2双抗时代的来临，代表了前一条路线已经走通。

但是从ZW25联用替雷利珠单抗和化疗这个临床中我们也能看出一些其他的东西：在PD-L1阴性亚组(TAP评分<1%)中，ZW25联合替雷利珠单抗与化疗的PFS风险比为0.47，OS风险比为0.49。在PD-L1阳性亚组 (TAP评分＞1%)中，ZW25联合替雷利珠单抗与化疗的PFS风险比为0.65，OS风险比为0.82。这说明PD-L1阴性亚组的HR是低于PD-L1阳性亚组的，从中是否我们可以窥见一些东西，例如是否PD-1单抗真的那么有必要？如果真的这么有必要的话，为什么PD-L1阴性亚组的获益大这么多？从这个角度之上，我们自然而然会去找一条没有PD-1单抗，同时也能显著获益的路线。

这就是后一条路线——新表位的her2单抗了。其代表为国内企业复宏汉霖打造的新型Her2单抗——HLX22。机制方面，HLX22为靶向Her2的新表位单克隆抗体，可与曲妥珠单抗结合于 Her2亚结构域 IV的非重叠结合位点，从而避免HLX22与曲妥珠单抗竞争性结合Her2，实现二者同时结合，从而增强双靶向治疗的协同效应，从而有效促进Her2同源二聚体及Her2/EGFR异源二聚体的内吞和降解，HLX22将Her2的内吞效率提高了40%-80%，进而产生更强的Her2受体阻断效果。

这里有一个点需要我们注意，帕妥珠单抗也可以和曲妥珠单抗联用，那么帕妥珠单抗和HLX22有什么不同？帕妥珠单抗会破坏Her2异源二聚体的形成。因此，曲妥珠单抗 和帕妥珠单抗联合用药会破坏 Her2/EGFR 异源二聚体的形成。因此，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合用药仅能促进Her2内吞作用，而不能同时促进 EGFR 内吞作用。这可能是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合用药在胃癌临床试验中失败的原因之一。而HLX22与曲妥珠单抗联用既能促进同源二聚体内吞，又能促进异源二聚体内吞，因此对内吞效率提升更高。

也正是基于此，该药已经推进至国际多中心临床III期，且已经在II期证明了自身的疗效。其一线治疗Her2阳性胃癌的临床二期研究名为HLX22-GC-201，，其治疗结果如下图所示，目前虽然还没有看到mPFS的数据，但是这个HR实在是太惊艳了，达到了0.2。并且12个月和24个月PFS率可以说是一骑绝尘，达到了77.1%和54.8%，这个完全可以和上文中的ZW25联用替雷利珠单抗和化疗进行对比，它们的24个月PFS率为38.2%。一线治疗也基本不用太考虑基线对比问题，从这个角度来说，HLX22联用曲妥珠单抗，非常有潜力成为目前Her2阳性胃癌中，一线治疗的best in class疗法。

只有这些值得期待吗？far from enough。目前HLX22在一线治疗胃癌领域正要掀起一场革命，一场把K药踢出一线治疗Her2阳性胃癌的革命。

如图所示，HLX22正在开展一项临床三期头对头研究，治疗组为HLX22+曲妥珠单抗+化疗，对照组为曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+化疗。K药，又一次成为头对头的目标，如果该三期临床成功，那么以后只要是Her2阳性的胃癌人群而言，我们上文所述的PD-L1的高表达与低表达都将没有了意义，只要是Her2阳性的胃癌，一线治疗都可以用该疗法去治疗，大大拓宽了Her2单抗在胃癌中的治疗空间。

总的加起来，我们预测该药物在一线治疗胃癌适应症的全球销售额将达到10.32亿美元。也就是说，仅仅是一个一线治疗胃癌的适应症，都足够HLX22跻身重磅炸弹行列！

HLX22这波能否革命成功，将K药踢出Her2阳性胃癌一线治疗的市场？这是胃癌领域接下来三年内最受期待的话题之一。 $复宏汉霖(02696)$ $复星医药(02196)$ $ZYMEWORKS INC (US)(ZYME)$