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一个尘封15年的旧治疗范式被打破。

2010年ToGA研究后，曲妥珠单抗一直是1L HER2+胃/胃食管腺癌的标准治疗底层骨架，而即便是2021年KEYNOTE-811研究将“K药+曲妥珠单抗+化疗”三联变更为治疗范式，单底色并未改变，这个三联方案留有结构性缺陷：在CPS<1胃癌患者中PFS、OS均未获益。也就是说，PD-L1阴性人群一直拥有巨大未满足临床需求。

8月25日晚，Zymeworks/Jazz的HER2双抗Ziihera两种联合方案（+化疗/+替雷利珠单抗+化疗）被FDA获批用于HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃食管腺癌（GEA），颠覆了1L HER2+胃癌治疗这一细分赛道的旧秩序。

过去Ziihera仅获批了后线胆道癌，1L HER2+ GEA的获批后，Jazz首席商务官Sam Pearce直接将产品销售峰值预期调高至30亿-50亿美元；BofA和RBC Capital也指出，该适应症将为Ziihera打开13-15亿美元的市场机会。

Ziihera未来巨大的市场机会背后，市场看到了其身后残留的裂口，包括FDA给予的致死性腹泻黑框、双联获批框定在特定的人群、过往临床设计缺陷等，这都为后来更优秀的疗法提供了巨大的迭代机会。

正在推进全球三期的复宏汉霖HLX22，是当之无愧的最有力竞争者。

01 Ziihera的“颠覆”与“后门”

无可置疑，Ziihera在HER2阳性胃癌上是范式级突破，体现在三点。

一是改写了"PD-1对PD-L1阴性胃癌无效"的认知。 HERIZON-GEA-01中，三联在PD-L1阴性（TAP<1%）人群做出中位OS 29.7 vs 15.8个月，而KEYNOTE-811恰在CPS<1人群未获益——同一人群近乎翻倍，此前从无先例。

二是完成了SOC骨架替换。 双表位HER2双抗，一个分子同结HER2两个位点，经内吞叠加CDC/ADCC/ADCP，取代了沿用十五年的曲妥珠单抗骨架。

三是首次把生存推过两年， 三联中位OS 26.4 vs 19.2个月（HR 0.72），PFS 12.4 vs 8.1个月（HR 0.63，P<0.0001）。

26.4个月，为该适应症三期史上首破2年：较ToGA约13.8个月近乎翻倍，较本试验19.2个月对照臂也多出7个多月。

不要小觑HER2+ GEA的市场。

数据显示，GEA整体预后较差，胃癌全球5年生存率不足30%，转移性胃癌5年生存率仅约7%、历史中位OS约12个月，这是一个拥有巨大未满足临床需求领域，这也是为何Jazz管理层敢喊出30-50亿美元的峰值的重要原因。

市场越大，投资者对Ziihera的临床数据研究颗粒度越细，Ziihera短板或后门往往会被放大，因为它们会在真实商业化中影响患者依从性和医生的处方选择。

一是腹泻黑框， Ziihera说明书带有腹泻黑框警告，明确写明可能出现“严重、危及生命乃至致死性腹泻”。数据也印证了这一点：三联组任意级别腹泻发生率83%，3级约24%–25%、4级2.1%；双联组79%、3级20%；而对照组3级以上腹泻仅12.9%。因腹泻导致停药的比例，三联约3.9%%、双联约1.8%，FDA还要求首个周期强制使用洛哌丁胺预防。至于胚胎毒性黑框，是HER2靶向药的普遍问题，早在市场预期之内。

二是双联被限定在IHC3+，Ziihera+化疗的双联组，OS为24.4 vs 19.2个月，HR 0.80（P≈0.06），未达到预设的统计学门槛。FDA据此把双联适应症限定在IHC3+强阳性人群，IHC2+/ISH+患者只能选择含替雷利珠单抗的三联。这说明单纯"HER2双抗+化疗"在HER2表达较低的人群中疗效强度可能不足，需要免疫药物来补充。

三是对照组的含金量， HERIZON-GEA-01的对照臂固定为“曲妥珠单抗+化疗”，未纳入PD-1抑制剂。而在研究入组期间，KEYNOTE-811已确立"K药+曲妥珠单抗+化疗"为CPS≥1人群的标准治疗。对照组没有同步升级到这一标准，胜出的说服力因此有所折扣，这可能影响未来医生对该方案的认可与处方。

02 HLX22的"攻伐优势"逐渐显现

Ziihera留下的这几处短板，复宏汉霖HLX22像一面镜子做了针对性的临床设计和数据优化。

两者的机制不同，Ziihera是一个分子同时作用于两个表位的双特异性抗体，工程上属于真正的双抗；HLX22则是一款常规抗HER2单抗，结合位点同样在HER2的胞外亚结构域IV，但表位与曲妥珠单抗不同，因此能够与曲妥珠单抗同时结合到同一个HER2上。两者联用，可将HER2二聚体的内吞效率提高40%–80%，形成比单药更彻底的受体阻断。

简单来说，Ziihera是用一个分子替代曲妥珠单抗，HLX22则是在曲妥珠单抗基础上叠加一层双靶阻断。

这一思路的疗效，二期数据给出了较强支撑。

HLX22-GC-201研究采用“HLX22+曲妥珠单抗（汉曲优）+XELOX”，对照“安慰剂+曲妥珠单抗+XELOX”，一线治疗HER2阳性晚期胃/胃食管结合部癌。在中位随访超过28.5个月的更新结果中，HLX22组中位OS仍未达到，这意味着截至本次分析，HLX22组的累计生存概率尚未降至50%，展现出持久而有力的生存获益趋势；HLX22组中位PFS尚未达到，对照组为8.3个月，PFS HR为0.2，进展或死亡风险下降约80%；12个月PFS率73.8% vs 34.2%；确认ORR 87.1% vs 80.6%；缓解持续时间方面，HLX22组未达到、对照组9.7个月，HR 0.1。虽然这是一项每组约30人的二期研究，但表现出了极强的疗效信号的方向和幅度。

其次，HLX22与Ziihera差异最明显的是安全性谱。HLX22组的不良事件以血液毒性为主：血小板下降80.6%、中性粒细胞下降80.6%，以及贫血、白细胞下降，腹泻并非主要不良反应。两组≥3级TEAE相当（54.8% vs 48.4%），全因不良事件停药率 9.7% vs 22.6%，且HLX22组没有出现治疗相关死亡，对照组有 1 例（3.2%）。二者在依从性和医生偏好上的差异是明显的，这也是HLX22巨大的潜力优势。

比安全性潜力优势更顶的，是HLX22的临床方案设计。

人群没有拆分是一大亮点， 二期HLX22-GC-201同时纳入IHC3+和IHC2+/ISH+，全球三期HLX22-GC-301延续这一思路：单一方案覆盖两类HER2人群，按HER2 IHC（3+ vs 2+）分层随机，而不是像Ziihera那样最终被FDA拆成两个独立适应症申报。单一方案覆盖全部HER2阳性人群，对医生意味着更简单的用药决策，对支付方意味着更清晰的报销边界，商业化的顺畅程度更高。

其次HLX22选择的对照更严格。 HLX22-GC-301是随机、双盲、双臂的国际多中心三期，实验臂为“HLX22+曲妥珠单抗+XELOX”，对照臂为“曲妥珠单抗+XELOX±K药”，共同主要终点为PFS和OS。它正面挑战的是“曲妥珠单抗+PD-1+化疗”这一当前最优的标准方案，而非一个Ziihera那种旧对照。

这条路径难度更高，但一旦成功，临床地位和支付方认可度会更稳固。而牵头研究者为北京大学肿瘤医院沈琳，以及MD安德森癌症中心、NCCN胃癌与食管癌专委会主席Jaffer Ajani，全球顶级团队背书。

还值得注意的是，HLX22的全球化布局已经落地。 HLX22-GC-301的首例给药，中国于2024年11月完成，日本、澳大利亚、韩国相继完成，美国于2025年7月完成首例；研究中心分布在中国、美国、欧盟、日本、韩国及南美（智利、巴西、阿根廷）等地，具备同步全球申报的基础。

从更长期看，仍两点值得关注：HLX22本质是单抗，工程复杂度低于双特异性抗体，CMC和生产的成熟度、成本可能更友好，长期毛利率具备优势；其次是渠道层面，复宏汉霖已通过汉曲优与Accord、Organon、Dr. Reddy's、Sandoz等伙伴在欧美主流市场建立了商业化网络，HLX22若获批可直接嫁接现有体系，无需另行搭建供应链，并具备与曲妥珠单抗打包销售的空间。

市场空间可以沿着Ziihera的逻辑推算。Jazz将Ziihera峰值预期上调至30亿-50亿美元、RBC给出15亿美元以上的机会，说明这一适应症的市场上限非常高。

如果HLX22能够以一个覆盖全人群、正面胜过最优SOC、且安全性更优的三期数据获批，其可切分的市场份额更具备想象。

结语：HER2阳性胃癌一线治疗在过去十五年少有实质性突破。如今，Ziihera通过一项三期研究把生存数据推过两年，同时留有安全性、适应症范围和对照设计上的“裂口”，这也为后续挑战者指明了优化方向。

接下来的关键，就得看HLX22-GC-301这项头对头三期能否读出足够分量的OS数据，这决定了至少20亿美元市场份额的归属和划分，我们不妨一起期待一下。 $复宏汉霖(02696)$ $复星医药(600196)$ $ZYMEWORKS INC (US)(ZYME)$