社区

国产CLDN18.2 ADC拿下全球首个2L+胃癌三期OS双阳性结果，但市场给出的反应却有点怪。

10月27日，ESMO LBA公布Sone-ve（CMG901）三期CLARITY-Gastric01研究数据以来，康诺亚股价大幅下挫。原因可能在于，市场放大了PFS BICR p=0.053的技术性失守。

我们把CLARITY-Gastric01的统计设计拆开，就能看出：阿斯利康（AZ）从方案设计的第一天起，就没有把赌注押在PFS上。

AZ把98%的统计火力压在了OS，而研究的OS全数兑现：3L+ mOS翻倍（10.0 vs 5.0个月），2L+ ITT mOS 10.6 vs 6.4个月，两个OS终点都以极高统计学显著性达标。在晚期胃癌这个mOS只有6个月的巨大未满足临床需求领域，这一组OS金标准数据的含金量不是PFS可以否定的。

显然，市场对CLARITY-Gastric01的反应，是一次"拿放大镜关注瑕疵，却忽略了重点主线"的数据误读演绎。

01 AZ的设计意图，把98%α压到了OS上

CLARITY-Gastric01的统计设计，实际上已经点出了AZ想要的重点，是OS。

这个试验设了两个双主要终点：1）3L+人群的OS；2）2L+ ITT人群的PFS（BICR评估）。另设一个关键次要终点：2L+ ITT人群的OS。双侧α总量5%，分配方式是：PFS(ITT)初始α仅0.1%，OS(3L+)初始α为4.9%。

这里最关键的机制是α循环（recycling）：一旦OS（3L+）达标，它用剩的α会回收到OS（ITT）上，让OS（ITT）获得接近满额的统计检验权。换句话说，OS（3L+）打赢之后，OS（ITT）自动"继承"了几乎全部α，不需要依赖PFS是否达标。PFS占全部统计权重的2%，两个OS合计占98%。

这意味着三个终点在AZ的设计蓝图里扮演完全不同的角色。OS(3L+)是最核心终点，拿到了几乎全部统计火力，PFS（ITT）是期权终点，AZ只给了象征性的0.1%门槛“顺手试一试”，在开放标签、BICR删失等多重因子干扰下，PFS本就是最脆弱的终点。而OS（ITT）才是AZ真正想拿的广谱标签终点，它靠α循环从OS（3L+）的胜利中"接力"获得检验权，PFS是否达标完全不影响这条路径。

简而言之设计逻辑是：3L+ OS锁定胜利，α循环接力让OS（ITT）拿到2L+广谱标签，PFS输赢不消耗也不污染OS的统计有效性。

从结果导向上看，研究大获全胜，AZ押注98%的α全部兑现。

3L+ OS：mOS 10.0 vs 5.0个月，HR 0.47（95%CI 0.36-0.62），p<0.000001，12个月OS率38.1% vs 18.1%。死亡风险降低53%，mOS直接翻倍，这是碾压式的胜出。相较TAGS/Lonsurf的3L标尺（mOS 5.7、ORR 4.5%），Sone-ve在后线的疗效是质变级别。

2L+ ITT OS：mOS 10.6 vs 6.4个月，HR 0.58（95%CI 0.47-0.73），p=0.000004，12个月OS率42.6% vs 27.8%。OS延长了4.2个月，同样这在2L+晚期胃癌里是极为强劲的信号。

而市场关注的PFS BICR，HR 0.77，p=0.053，以0.003的差距擦边未达统计学显著，而这个终点的初始α只有0.1%，在如此低的门槛下跑出p=0.053，也说明了一定问题。

更关键的是，研究者评估的ITT PFS HR为0.59（95%CI 0.48-0.73），3L+人群的BICR PFS HR为0.56（95%CI 0.43-0.74），方向完全一致、均高度显著。也就是说，除了被设计为低权重的那一个PFS切面以极微弱差距未达标之外，所有PFS方向都指向Sone-ve有明确活性。

ORR也给出了支持性证据：23.3% vs 13.8%（CR 3.7% vs 0.5%），DCR 70.4% vs 55.6%，mDoR 8.5 vs 6.8个月，Sone-ve在缓解深度、缓解率、持久性全面占优。

回到统计设计本身：纯2L亚组仅约177例（ITT 532例中3L+占约70%），AZ从来没有对纯2L单独做功效分析。这个试验的设计意图，压根不是证明"2L优于活性SOC"，而是拿到一个"2L+广谱标签"。3L+的碾压是设计兑现，2L的温和（HR 0.88）是人群稀释、刻意不给统计学效力的多重叠加结果。

一个试验按设计达到了核心目标（两个OS终点全部达标），却因为一个被设计为低权重的终点擦边未过而被市场解读为"大幅低于预期"，这显然过于偏移。

02 欧美人群与PFS失守，市场在放大噪音？

除了研究统计权重分配外，PFS miss与入组人群BICR难评估亦强相关，另外市场关注的欧美人群亚组问题，其实都有一些拿放大镜找瑕疵的意思。

CLARITY-Gastric01入组的患者中，约60%伴有腹膜转移。这个人群恰恰是RECIST标准最难评估的：腹膜结节弥漫分布、边界不清，影像学很难精确测量，BICR评估容易低估真实缩瘤。而这部分患者的OS HR达到0.50，疗效非常显著。

这说明什么？腹膜转移患者对Sone-ve的获益是实实在在的（OS翻倍级别），但这种获益很难被影像学PFS捕捉到，或者说被仅关注影像学评估、忽略获益的BICR捕捉到。当60%的入组患者都处在RECIST评估的"盲区"，BICR PFS被系统性低估是大概率事件。

再看一组对比：研究者评估的ITT PFS HR 0.59，BICR评估的ITT PFS HR 0.77，同一批患者、同一组数据，两套评估体系给出的结论差距很大。

为什么存在这样的差距？BICR是盲态独立评审，只看影像片子。腹膜转移这种弥漫性病灶，影像上很难精确判定"到底进展了没有"。研究者评估则能结合临床症状、体征、实验室指标，更早感知到疾病的真实变化。当60%的入组患者都是腹膜转移，BICR在这批人身上系统性地"看不准"，PFS就会被拖低。

至于市场担心的欧美人群亚组，西方（RoW）OS HR 0.92（95%CI 0.64-1.33），纯2L OS HR 0.88（95% CI 0.60-1.30），GEJ/食管HR 1.08（95% CI 0.68-1.71），三个数字点估计都在1附近、CI跨1，看着确实扎眼。

但凭这个就担心Sone-ve获批标签受限大可不必，已经获批的Vyloy（佐妥昔单抗）给了很好的先验。

SPOTLIGHT研究中，Vyloy在高加索人群的PFS HR为0.872（0.653-1.164）、OS HR为0.940（0.718-1.231），两者95%CI都跨过了1；非亚洲人群OS HR点估计也接近1（0.80，95% CI 0.61-1.04）。

Vyloy凭借着这一系列数据在2024年10月拿下FDA批准，同时已获日本、欧盟批准，重点是：标签没有做任何地域或人群限制。

这个先例非常重要。FDA在审评SPOTLIGHT/GLOW时，面对的是一组高加索人群HR跨1、获益主要由亚洲患者驱动的数据，依然给了全线批准。Sone-ve的情况与此高度相似，且Sone-ve还有一个佐妥昔单抗没有的优势：2L+ ITT OS以极高统计学显著性达标（p=0.000004），这在胃癌注册史上是少见的强阳性结果。

我们预计，FDA对于Sone-ve的西方亚组HR不会构成批准障碍。监管可能在说明书中注明获益主要见于某些亚组，但限制标签的可能性极低。

另外，Sone-ve安全性层面也给了强支撑：总体≥3级AE发生率52.9%，低于对照的61.1%。最突出的差异化优势在血液毒性：≥3级中性粒细胞减少仅3.4%（对照25.4%），脱发5%（对照14%）。对于体弱的后线胃癌患者，骨髓抑制负担大幅减轻有临床实际意义。

03 AZ对于Sone-ve强信心：峰值30-50亿美金

面对市场跑偏，AZ对Sone-ve有着极强的商业化信心，在电话会上抛出了全适应症峰值口径为30-50亿美元。

巨头的信心来源无非三个抓手：疗效强度、Vyloy验证的市场潜力、以及与CLDN18.2其他竞品的生物标志物差异化。

首先是疗效强度的判断，3L+ OS HR 0.47、mOS翻倍，2L+ ITT OS HR 0.58、p=0.000004，这是全球首个在2L+胃癌中凭OS获益达标的CLDN18.2 ADC。3L+注册几无悬念，2L+标签大概率拿到。高盛估算2L+胃癌销售峰值为17亿美元。

其次Vyloy已经跑出来的放量曲线给了很好的验证，佐妥昔单抗目前已在20个国家和地区获批，2025上市首个完整财年全球销售额已达631亿日元（约4.2亿美元）。这个极快的放量速度背后有一个关键逻辑：Vyloy美国销售额占全球比重约47.4%，也就是说美国虽然胃癌患者远少于亚洲，但凭极高药物定价撑起了将近一半的收入。Sone-ve作为美国首个获批的CLDN18.2 ADC（如果获批），一方面ADC相对裸抗的疗效上限更高，另一方面针对2L+数量更少的人群，走的是孤儿药定价逻辑，定价空间只会更大。

更关键的一点是，Sone-ve相对其他CLDN18.2竞品最大的差异化在于生物标志物cutoff带来的可及人群翻倍。

Vyloy及CLDN18.2其他竞品大多采用≥75%肿瘤细胞中-强膜染色的高门槛，仅覆盖约35%的胃癌患者。Sone-ve采用≥25%肿瘤细胞任意强度膜染色，覆盖约60%的患者。这个差异的背后一方面是ADC的机制优势：裸抗（Vyloy）靠ADCC/CDC杀伤，需要高抗原密度才能启动免疫效应；ADC把细胞毒直接递送至靶细胞内，再通过MMAE的旁观者效应波及周围低表达细胞，因此对抗原丰度的依赖度天然低于裸抗；另一方面也是阿斯利康对产品疗效极具信心的战略选择。

CLARITY-Gastric01的分层数据验证了这一逻辑：CLDN18.2≥75%亚组OS HR 0.59，≥25%至<75%亚组OS HR 0.63，两个表达分层的获益基本一致。也就是说，cutoff从≥75%下探到≥25%并没有稀释疗效，扩进来的低-中表达患者同样获益。

相比Vyloy及其他竞品大多只覆盖高表达段（≥75%）人群，低-中表达段（25%-75%）是Sone-ve准独占的蓝海，约占其可及人群的40%。AZ口径的可及规模为G7超5万+中国超20万患者。

另外，关于伴随诊断（CDx）标准和渗透率问题也引起市场讨论，有观点认为CLDN18.2的CDx尚未统一、不同平台之间互认性不足。但每一个CLDN18.2药物在开发过程中都有自己的配套CDx，抗体、判定阈值、方法学各不相同，这和PD-L1的CDx生态完全一样。K药用22C3，O药用28-8，T药用SP142，各自配套各自的标准，并不需要"统一"。CLDN18.2的CDx也走同样的路径。

同样CDx不会成为放量瓶颈。PD-L1 CDx在肺癌中的普及速度是最好的参照：晚期NSCLC超4万例真实世界数据显示，PD-L1检测率从2015年的7.2%冲到2018年的73.2%，渗透极快。而Sone-ve站在Vyloy已经铺好的IHC平台上改阈值，只会更快。

需要注意的是，AZ对Sone-ve的布局不止CLARITY-Gastric01一个2L+三期，其旨在GI肿瘤的全线布局。

目前CLARITY-Gastric02（1L）正在进行中，计划在一线胃癌联合化疗对阵现有SOC，这是Sone-ve峰值最大的杠杆（高盛估算1L峰值29亿美元），预计2029年前后读出。此外，AZ通过Summit合作引入了ivonescimab（康方AK112），计划在GI肿瘤中探索Sone-ve与AK112的联合。

结语：Sone-ve是全球首个取得2L+胃癌三期OS阳性的CLDN18.2 ADC，也是首个在2L+胃癌中凭OS获益申报上市的CLDN18.2 ADC，这两个"首个"奠定了全球的先发优势和定价权，几乎提前预定了全球重磅炸弹的位置，在全球开发赛道，其他CLDN18.2 ADC竞品已失去后线胃癌的临床开发窗口，生存空间进一步被压缩。

反观另一侧，Vyloy顶着同类型甚至更弱的欧美亚组数据照样拿下全球批准并快速放量，在Sone-ve的申报数据包只强不弱的背景下，Sone-ve的全球放量是极具确定性的，从近期康诺亚的市场表现来看显然是被误伤了。

不过，当市场回过神来，那些短期失去的价值，大概率会快速回归。 $康诺亚-B(02162)$ $乐普生物(02157)$ $阿斯利康(AZN)$