社区

创新药市场习惯追逐减肥、抗癌与延年益寿，便秘往往难登大雅之堂。然而，对需要长期服用阿片类止痛药的患者而言，疼痛稍获控制，肠道却可能陷入另一场困局。阿片类药物引起的便秘（OIC），关乎患者能否持续接受止痛治疗，其医疗价值容易被低估，商业潜力亦值得细看。 OIC与一般便秘的关键分别，在于药物直接干扰肠道神经。阿片类药物作用于中枢神经系统，产生镇痛效果，同时亦会激活肠道的μ阿片受体，减慢推进性蠕动、减少水分与电解质分泌，并增加肛门括约肌张力。结果既是粪便干硬，也是排出困难，单靠增加饮水和纤维，未必足以解决。 更棘手的是，便秘未必随身体适应药物而消退。英国药品监管机构指出，阿片类药物的部分胃肠道副作用会随耐受形成而减轻，但便秘可以贯穿整个疗程。对癌痛及部分须长期使用阿片类药物的慢性疼痛患者，这是持续管理的需要。 肠道解锁，镇痛如何保留 选择性外周μ阿片受体拮抗剂（PAMORA）的治疗逻辑，是尽量把作用限制在外周，解除肠道受体受到的抑制，同时保留中枢镇痛。以已上市的naldemedine为例，其分子设计降低穿越血脑屏障的能力，正是为了把通便与镇痛两种效果分开处理。 这条路线已有临床应用基础。美国胃肠病学会建议，OIC首先使用传统泻药；对泻药反应不足者，再采用具有相应证据的PAMORA。由此推论，新药较清晰的切入点，是常规治疗仍未获充分缓解的患者。 不过，机制精准仍须接受疗效与安全性的考验。同类药物可出现腹痛、腹泻，亦有阿片戒断风险提示，血脑屏障受损者尤其需要留意。新候选药物必须证明，增加排便次数的同时，确实改善排便费力及生活质素，并维持疼痛控制。 从商业角度看，真正可转化为收入的市场，还取决于医生识别OIC、患者接受治疗、医院准入及支付能力。便宜泻药构成价格参照，专科渠道则决定触及患者的效率；有长期需求，仍须建立可负担的治疗方案。 管线有价，推进更要排序 派格生物（02565.HK）

把反复打针改成吞服药物，是糖尿病与肥胖症市场极具吸引力的产品故事。患者期望减轻用药负担，药厂则希望扩大市场、增加产品竞争力。然而，将针剂变成药片，背后牵涉的是一场与消化系统交锋的工程战：药物要保持活性、顺利吸收，还要以可负担的成本稳定生产。 多肽由氨基酸连成，与人体需要消化的蛋白质有相似结构。胃内酸性环境会影响部分分子的稳定性，胃蛋白酶及肠道消化酶则可能切断肽链。即使有效成分完整抵达小肠，仍须穿越黏液及上皮屏障。相比一般小分子药物，不少多肽体积较大、较亲水，难以直接跨越细胞膜；一层肠溶包衣，只能处理其中部分问题。 这便涉及“生物利用度”，即给药剂量中，以原形进入全身血液循环的比例。吸收比例过低，可能需要增加投药量，推高原料成本；部分制剂又受进食、饮水及服药时间影响，令血药浓度出现波动。因此，研发目标既包括提高平均吸收率，也包括让不同患者、不同次服药的表现更一致。 已有上市产品证明口服多肽可行。口服司美格鲁肽配合吸收促进剂SNAC，主要从胃部吸收；FDA标签列明，Rybelsus的3、7及14毫克制剂，绝对生物利用度约0.4%至1%。药片的便利，实际上建立在分子效力、制剂技术及剂量设计的配合之上。 递送平台的价值，靠数据兑现 Rani Therapeutics研发中的RaniPill选择另一条路：以肠溶胶囊保护药物通过胃部，到小肠后启动内部装置，透过可溶性微针将药物送入肠壁。对患者而言是吞服，对药物而言，则是把注射动作移到体内，绕过部分消化与吸收障碍。早期健康志愿者研究已提供递送概念验证，具体候选药物的疗效及长期安全仍须分别验证。 派格生物（02565.HK）今年7月10日公告披露，已于7月8日与Rani签署谅解备忘录，拟就多项肥胖症及代谢疾病候选资产，进行口服制剂筛选及临床前开发，并探索中国以外市场的合作。其商业意义，在于为原有候选分子增加剂型选择，并为共同开发、区域授权创

药企评估市场，通常先问有多少患者。到了罕见病领域，更关键的问题是：一款新药能避免多少不可逆伤害？先天性高胰岛素血症（CHI）患者虽少，却可能在生命起步时遭受反复低血糖，带来长期医疗与照护负担。这类疾病值得投入，正因临床需求的迫切程度，足以令小市场形成具分量的商业机会。 低血糖背后，是儿童发育的代价 CHI的核心，是血糖已偏低时，胰腺仍不适当地分泌胰岛素。过强的胰岛素作用既降低血糖，又抑制酮体这种替代能源的供应，使脑部面对双重缺乏燃料的风险。婴幼儿若持续或反复低血糖，可出现抽搐、发育迟缓及永久神经损伤，家庭亦须承担频密监测、喂食甚至管喂的压力。 现有治疗有其作用，也留下改善空间。二氮嗪对部分患者无效，并存在水钠潴留及肺动脉高压风险；奥曲肽等药物则有耐受性及安全限制。局灶型患者可透过切除病灶获得治愈，但难治的弥漫型可能需要近全胰切除，术后仍可能低血糖，并承担日后糖尿病及胰脏功能不足的代价。 因此，新药若能持续稳定血糖、减少住院及侵入性治疗，便有机会同时创造医疗和经济价值。对支付方而言，评价应包括可避免的并发症与照护成本；对药企而言，则要把确诊率、实际可治疗人数、疗程长短及报销能力纳入模型。透过专科中心建立诊疗与转介网络，有助提高患者触达效率。 孤儿药资格的回报与考验 FDA孤儿药制度提供合资格临床试验的税务抵免、申请费豁免，以及获批并符合条件后的七年市场独占。独占期由上市批准起算，保护范围主要是同一药物的相同获批用途，其他不同药物仍可竞争。这些安排有助减轻研发负担、增加回收投资的可见度，产品仍须通过安全与有效性的科学审查。 派格生物（02565.HK）的PB-722便是一个观察样本。它采用长效胰高血糖素受体激动路线，目标是提升及维持血糖，并于2021年5月获FDA孤儿药资格。2026年中报仍将项目列于中国临床试验申请获批阶段，披露主要为动物研究结果，后续推进须兼顾监管要求及研发

GLP-1药物的竞争，正在由减重幅度延伸至患者能否长期用药。每周打一针、每天吞一粒，或让细胞持续制造药物，代表三种产品思路。从近期落地看，长效注射的证据较成熟，口服有望吸引怕针患者，环状RNA则提供大幅延长给药间隔的想像。依从性的胜负，仍要连同疗效、耐受性及负担能力衡量。对投资者而言，首张处方反映产品吸引力，半年及一年后的持续用药率，才更能检验收入的延续性。 方便与否，要看整套用药规则 注射的优势，在于避开消化道屏障，药物输入量明确，吸收较容易预测，医生亦有既定的逐级加量方案。以司美格鲁肽为例，FDA标签列明，每周注射毋须配合进餐，对不易维持每日服药习惯的人可能更方便。不过，长半衰期意味停药后仍须等待药物清除；无菌生产、注射装置及储运要求，也构成供应成本。 口服免除了针刺，却未必减少所有负担。口服Wegovy须每日晨起空腹服用，之后至少等候半小时才进食。其生物利用度约1%至2%，远低于皮下注射的89%；较低吸收率意味可能需要更多原料药，故药片外形不能直接代表低成本。每日服药的规律，同样会影响治疗持续性。 口服路线内部亦有差别。已获FDA批准的小分子orforglipron，可随餐或空腹服用，显示便利性取决于分子与制剂设计。口服多肽则要克服降解与吸收限制，吸收波动亦会增加剂量设计的难度。口服制剂仍可能引起恶心、呕吐等不适，减少针刺并不等于消除停药诱因。 长效表达，考验可控性与量产 环状RNA的思路，是把编码药物的指令送入细胞，让身体持续表达GLP-1类分子。RNA本身仍须递送入体内，并可能采用注射；其吸引力在于减少给药次数。倘若能安全延长至每月或更久，对容易忘记服药的患者具有价值，但最佳间隔须由临床研究确立。 持续表达也提出新的控制难题：同一RNA剂量在不同患者体内能产生多少药物？出现不良反应后，表达多久才会消退？这些问题关乎能否把长效转化为临床优势。生产端亦要处理RNA成环

减重药的竞争，正从减重幅度延伸至给药便利。若每周注射能改为每月一次，甚至相隔更久，慢病管理与产品定价都可能改写。环状RNA的构想，是让人体细胞持续制造GLP-1类似物。其投资吸引力在于延长供药时间，真正的门槛则是疗效、安全与控制能力能否同步提升。 传统长效化可利用脂肪酸修饰、加强白蛋白结合等设计，延长注入药物的作用。环状RNA疗法则把编码模板送进细胞，利用细胞的蛋白制造机制持续供药。闭环缺乏游离末端，较能抵抗部分核酸酶降解；配合翻译设计，可延长蛋白表达。制药模板仍会逐渐降解，最终效应取决于RNA寿命、翻译效率及所产生蛋白的清除速度，持续表达也不保证浓度平稳。 派格生物 $派格生物医药-B(02565)$ 的CR059采用脂质纳米颗粒递送，相关非人灵长类研究获EASD 2026接收并入选口头讨论。公司2026年中期报告披露，单次给药后持续表达超过八周；较早公告则指，健康恒河猴单次皮下注射后第五周体重下降约11.8%。这些结果为超长效方向提供依据，但持续表达未必代表全程维持有效治疗浓度，健康猴减重幅度亦不能直接套用于患者。 人体证据已有起步。公司三月披露，糖尿病受试者单次给药四周后，血糖等指标呈改善趋势；注册研究计划纳入六至九人，采开放、单次给药设计。相关公告未列出人体疗效幅度及完整不良事件资料，仍不足以确立长期减重疗效及重复给药安全。六月公告所提月度以上甚至季度级间隔，应视为开发目标，尚待完整人体数据验证。 间隔愈长，愈考验控制能力 延长间隔的商业价值容易理解：若能减少漏针和用药中断，可能改善长期依从性，形成产品差异化。若技术可移植至其他代谢肽，亦有望扩大平台授权与合作空间。然而，每年少打几针不会自动降低年度治疗费；定价空间仍取决于健康收益、制造成本与支付方承受能力。对已布局周制剂的企业，超长效

国际学术会议的入选通知，能为创新药公司带来关注，但投资者应分清三件事：研究值得讨论、药物具有临床价值，以及产品能够赚钱。三者需要不同证据，会议给予展示机会，只能回答其中一部分问题。 派格生物 $派格生物医药-B(02565)$ 今年6月公告，环状RNA编码GLP-1类似物CR059研究获欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2026）接纳。正式议程将这项非人灵长类研究列入短口头讨论，探讨单次给药后的持续暴露与体重下降。公司此前亦曾披露初步人体观察，两类研究应分开阅读，不能把会议入选当作人体疗效的确认。 入选有学术价值，展示形式须读准 摘要评审有实质要求。EASD正式议程说明，摘要经匿名审阅，并由摘要评审委员会评分。提交规则亦要求，摘要须包括背景、方法、结果及结论，并按研究情况提供样本数与统计资料。这意味研究需要拿出可供判断的内容，入选反映它通过摘要层面的筛选，获得与同行交流的机会。 展示形式亦不能自行排成成绩榜。EASD明言，短口头讨论与口头报告地位相同，由科学委员会分配，作者不能自选。投资者不宜单凭“口头”二字，便推断项目获最高评级，或优于其他候选药物。 研究能见度提高，有助更多专家接触技术、提出质疑，也可能促成合作洽谈。对资源有限的新药企业而言，这种接触专家与潜在伙伴的机会，自有实际价值。然而，摘要连标题及作者资料限3,200字元，其内容无法涵盖所有研究细节。据此，纵使摘要收录于《Diabetologia》增刊，也不能视作完整原创论文已获接纳，更不能当作独立团队重复验证。 把学术催化剂放回证据链 临床价值须回到数据本身。动物研究可提示作用机制与开发方向；初步人体观察则提供早期讯号。疗效是否可靠，仍要考察样本数、对照安排、剂量、追踪时间及不良反应，并区分预先设定的主要终点与事后分析。统计上出现差

减重药把磅数压低之后，真正的考验才开始：停药能否守住成果？对患者，这关乎健康与持续支出；对药企，则决定一款产品能否建立长期市场。投资者除了比较减重幅度，也要追问患者能用多久、能否负担，以及多年治疗的收益是否超过风险。 反弹揭示慢病管理本质 STEP 1延伸研究提供了警示：在327名受试者的分析中，司美格鲁肽组接受68周治疗后平均减重17.3%；其后停止药物及结构化生活方式介入，一年内回升了原先减去体重约三分之二。减重后，身体会出现促进食欲、节省能量等代偿反应，单凭意志力解释反弹，容易低估肥胖症的生物学基础。 因此，减重初期便应安排维持阶段，结合饮食、运动及定期追踪，由医生按疗效、耐受性与健康风险调整治疗。维持剂量未必等于最高剂量；若需停药，亦应预先订立体重监察及再次介入安排。世衞2025年对GLP-1长期治疗提出有条件建议，同时指出多年安全性、停药策略及成本仍有证据缺口。 现有证据亦须按产品区分。SELECT研究显示，司美格鲁肽的减重效果可维持至四年，为持续治疗提供支持；新分子及递送平台仍须建立各自的多年安全资料。对研发企业而言，上市后追踪、罕见不良事件监察及真实世界研究，都会持续占用资金。 依从性直接影响这盘生意。美国一项回顾研究显示，超重或肥胖而无糖尿病的GLP-1用药者，一年内停药比例达64.8%。胃肠道不适与停药风险相关，负担能力亦影响治疗可及性。药企估算收入时，必须扣除中断治疗的影响，并把患者支援和长期安全监测纳入成本；庞大患者数目，不能自动兑现为稳定收入。 剂型创新延伸产品生命周期 超长效及口服化，正尝试降低持续治疗的负担。每月注射有望减少给药次数，口服则可减轻怕打针者的阻力，但每日服药仍考验习惯，也不会自动消除胃肠道反应。少打几针能否提高实际续用率，仍须验证；延长作用时间，本身亦未证明完全停药后可以维持体重。 口服维持已有具体证据。2026年发表的ATTAIN

过去很长一段时间，脂肪肝在大众眼中只是一种与肥胖、饮食过量及缺乏运动有关的健康问题。体检报告出现“脂肪肝”三个字，医生往往建议患者减肥、戒酒及改善生活习惯，甚少直接涉及药物治疗。然而，随着医学界逐渐认识脂肪肝与肝脏炎症、纤维化乃至肝硬化之间的关系，这种昔日被视为生活方式问题的疾病，正逐步演变成全球制药企业竞相争夺的新市场。尤其是近年减重药物取得突破，加上专门针对肝脏代谢的创新药获批，令代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）重新成为生物医药投资市场的焦点。 要理解MASH的商业潜力，首先需要区分普通脂肪肝与具有临床风险的肝脏疾病。现时医学界将代谢功能障碍相关脂肪性肝病统称为MASLD，当患者出现肝细胞损伤及炎症时，便可能发展成MASH。疾病持续恶化，更可能引致肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。值得留意的是，这个过程通常历时多年，而且早期症状并不明显，不少患者直至肝功能受到严重影响，才意识到疾病的危险性。 美国食品及药物管理局（FDA）估计，约6%的美国成年人患有MASH，相当于约1,490万人。这反映潜在患者群体极为庞大，但患者人数并不直接等同药物市场规模。真正需要积极药物干预的患者，往往集中于已出现中度至晚期肝纤维化、但尚未发展成肝硬化的人群。 市场另一个难题，在于诊断成本与筛查效率。普通超声波可以发现肝脏脂肪积聚，却难以准确判断炎症活动及纤维化程度；肝脏活组织检查虽然具有重要诊断价值，却涉及侵入性程序，不适合广泛使用。因此，利用血液指标、FIB-4评分、肝脏弹性扫描及磁力共振等非侵入性工具，识别高风险患者，正逐步成为临床发展方向。诊断技术若能普及，意味着大量原本未被识别的患者，有机会进入正式治疗体系。 两款药物获批 MASH市场重新受到关注，其中一个重要转折点，是美国于2024年3月批准Madrigal Pharmaceuticals开发的Rezdiffra（resmetiro

中国减重药市场正迎来一场前所未见的竞争。随着司美格鲁肽、替尔泊肽及国产创新药陆续登场，GLP-1类药物已由昔日少数跨国药企主导的高增长市场，演变成国内外企业争相布局的产业战场。继诺和诺德的司美格鲁肽及礼来的替尔泊肽之后，信达生物的玛仕度肽于2025年获批用于体重管理，其他国产候选药物亦持续推进临床开发。市场由供给不足逐步走向产品选择增加，对患者固然有利，却也令药企面对一个现实问题：当减重效果逐渐成为产品基本要求，还有多少企业能够维持高昂的创新药溢价？ 从产业发展角度看，GLP-1市场出现同质化压力几乎无可避免。目前研发管线涵盖GLP-1单靶点、GLP-1/GIP双靶点、GLP-1/GCG双靶点，以至更复杂的三受体激动剂。部分企业追求更高减重百分比，部分则着重延长药效、改善耐受性或拓展代谢疾病适应症。然而，作用机制有所不同，并不必然代表临床价值存在显著差异。如果最终产品均以每周注射一次、相近减重幅度及相似副作用进入市场，医生与患者自然会更加关注价格和可及性。届时，即使药物拥有不同技术名称，也可能面临实质上的同质化竞争。 减重百分比不再是唯一战场 未来减重药物的竞争，至少涉及六个层面：疗效、耐受性、给药频率、肌肉保留、供应能力及价格。减重百分比仍然是最直接的指标，但单凭这项数字已不足以决定产品的商业前景。一款药物即使能够带来较高的体重降幅，若患者经常因恶心、呕吐或其他不良反应而停止治疗，其实际价值便可能大打折扣。相反，疗效稍低但耐受性良好、停药率较低的产品，亦有机会在长期体重管理市场取得稳定地位。临床比较更须考虑试验人口、治疗周期、剂量与研究设计，不能将不同研究的减重百分比简单排列。 另一个逐渐受到重视的问题，是减重过程中的肌肉保留。当患者体重下降，减少的往往同时包括脂肪及部分瘦体重。对中老年患者而言，维持肌肉量、肌力及身体功能，可能比单纯追求体重数字更加重要。下一代减重药若能

文 | 古天后 减重药的竞争，正在由“GLP-1有没有效”进入另一个更复杂的阶段：究竟应该刺激多少个受体？从司美格鲁肽代表的单一GLP-1受体激动剂，到替尔泊肽的GLP-1/GIP双靶点，再到正在后期临床开发的GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂，表面上看来，行业似乎沿着“一个靶点、两个靶点、三个靶点”不断升级。然而真正决定药物价值的，从来不是受体数量，而是不同受体之间能否形成适当的生理协同，以及疗效提升能否抵销新的安全性和耐受性代价。 从抑制食欲到同时控制“摄入”与“消耗” 第一代GLP-1药物的逻辑相对清楚。激活GLP-1受体，可以增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌、延缓胃排空并降低食欲，因此既可改善血糖，也能带来减重效果。这条路径已经证明自身具有庞大的临床及商业价值，因此单靶点并不等于“落后”；相反，一款疗效足够、每周甚至更低频给药、安全性成熟而价格合理的GLP-1药物，仍然有庞大市场。 加入GIP之后，药物开发进入双靶点时代。GLP-1/GIP双受体激动剂希望利用两种肠促胰素对葡萄糖代谢、中枢食欲及脂质代谢的互补作用。现有研究显示，多受体激动剂确有机会在减重及血糖控制上进一步提高效果，但GIP本身的生理机制相当复杂，并非简单地“多刺激一个受体便多一重疗效”。学术界至今仍在研究GIP受体激动程度、GLP-1活性以及剂量比例之间的最佳组合。 另一条重要路线是GLP-1/GCG，即GLP-1加胰高血糖素受体。这个组合的思路与GLP-1/GIP不同：GLP-1主要从降低食欲及改善血糖入手，GCG则有可能增加脂肪氧化、调动能量储备及提高能量消耗。换句话说，前者较接近“少吃”，后者加入了一部分“多消耗”的概念。 但GCG也是一把双刃剑。胰高血糖素本身会促进肝脏葡萄糖输出，如果受体刺激过强，理论上可能抵销控糖效果。因此GLP-1/GCG药物的核心技术，不只是把两种作用放在同一分子，而是